196194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 19619-1 12 akcióképes származékával pl. kloridjával, anhidridjével stb. reagáltatjuk inert szerves oldószerben, pl. toluolban , kloroformban, savmegkótÖ8zer pl. trietil-amin jelenlétében, majd az Így kapott I általános képletű amidokat, ahol íU jelentése -C-R7 képletű II o csoport és R7 jelentése a fenti, kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületté redukáljuk, melyben R6 jelentése 3-6 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport. A redukciót előnyösen pl. lítium-aluminium-hidriddel végezzük inert szerves oldószerben, pl. alifás vagy gyűrűs éterekben , így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, vagy ezek keverékében, közömbös gázatmoszférában, nitrogénben vagy argonban, majd a képződött komplexet hidrozáljuk. A találmány szerinti olyan I általános képletű új vegyületet, ahol R1-R5 és n jelentése a fenti és R6 jelentése 3-6 szénatomos alkinilcsoport, kívánt esetben átalakíthatjuk más, I általános képlettel jellemezhető új vegyületté, nevezetesen a megfelelő alkenil-, illetve alkil-származékká, a hármaskötés részleges vagy teljes redukciójával. Ha a redukciót pl. valamely, a hármaskötés részleges telítésére alkalmas katalizátor jelenlétében egy mól mennyiségű hidrogén felvételéig végezzük, olyan I általános képletű új vegyületekhez jutunk, amelyekben R6 jelentése alkenilcsoport. Katalizátorként például adott' esetben piperidin jelenlétében cinkacetáttal mérgezett Raney-nikkel katalizátort, vagy kinolin jelenlétében Lindlar katalizátort (Pd/CaCo3/PbO) alkalmazhatunk. Ha a redukciót a hármaskőtés teljes telítéséig végezzük olyan I általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben R6 jelentése alkilcsoport. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Hidrogénező katalizátorként például fémeket, igy ruténiumot, palládiumot, platinát, nikkelt, vasat, rezet, kobaltot, krómot, cinket, molibdént, volframot stb. valamint ezek oxidjait és szulfidjat használhatjuk. A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csaptak ki, ilyen hordozó lehet például a szén, szilicium-dioxid, alumínium-oxid, az alkáliföldfémek karbonátjai és szulfátjai. A redukció alkalmasan palládium, platina vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel történik, a reakció szempontjából közömbös oldószerben. Oldószerként pl. rövidszénláncú alifás alkoholokat, étereket, észtereket, alifás-, cikloalifás- és aromás szénhidrogéneket, vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A hidrogénezés történhet légköri vagy magasabb nyomáson, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A redukciót a számított mennyiségű hidrogén felvételéig végezzük, ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a terméket például desztillációval és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti olyan I általános képletű új vegyületet, amelyben R1-R5 és n 5 jelentése a már megadott és R* jelentése 3-6 szénatomos alkenilcsoport, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk a megfelelő I általános képletű vegyületté, ahol Rí jelentése alkilcsoport. 10 A g) eljárás szerint a XI általános képletű amidok karbonilcsoportját, ahol R1-R6 és n jelentése a fenti, az f) eljárásnál ismertetett módon redukáljuk. Az I általános képletű vegyületeket kí- 15 vánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá vagy kvaterner ammonium sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, 20 pl. hidrogén-halogenideket mint sósav, hidrogén-bromid stb. kénsavat, foszforsavakat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, boj’ostyánkősavat, borkősavat, aszkorbinsavat, 25 citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat; aszparaginsavat, glutaminsavat, N-acetil-aszparaginsavat, N-acetil-glutaminsavat, alkil-szulfonsavakat, pl. metánszulfonsavat, aril-szulfonsavakat, pl. 30 a p-toluolszulfonsavat stb. A sóképzést pl úgy végezhetjük, hogy az I általános képletű vegyület iners oldószerrel készült oldatához adjuk a megfelelő sav pl. etanolos oldatát és a sót előnyösen 35 valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, pl. dietil-éterrel kicsapjuk. A kvaterner sóképzéshez előnyösen kisszénatomszámú alkil-, alkenil-, vagy benzilhalogenidet, vagy alkil-szulfátokat alkalmaz- 40 hatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen pl. acetonban, acetonitrilben, etanolban vagy ezek elegyeiben végezhetjük szobahőfok és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött kvaterner sót 45 pl. szűréssel izoláljuk, és szükség esetén kristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyszerkészítményt orálisan, rektálisan és/vagy 30 parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként pl. tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- 55 vagy granuláló anyagként például zselatint, karboxi-metil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidont) vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt 30 vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhezív és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium-, és magnézium-szte- 35 arátot stb. alkalmazhatunk. 7
