196193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilecetsav származékok előállítására és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 196193 26-piperidino-fenil/-l-butil)-arnino-karbonil-metil]-fenil}-propionsav-etilészter lúgos elszappanosításával és ezt követő oszlopkromatográfiás tisztítással (eluálószer kloroform és metanol 9:1 arányú elegye) állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti 80%-a; olvadáspont: 112-115 °C (petroléterből kristályosává 1. 17. példa 3-[2-etoxi-4-(N-/oc-fenil-2- piper idino- benzil/-amino-kar bonil-me till-fenilI-propinosav előállítása A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírttal analóg módon, 3-[2-etoxi-4-(N-/oc-fenil-2-piperidino-benzil/-amino-karbonil-metil)-fenil]-propionsav-etilészter lúgos elszappanositásával állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti 70%-a; olvadáspont: 74 °C. 18. példa 3-{2-etoxi-4-[N-11 -/2-piperidino-fenil/-1-butill-amino-karbonii-metilj-fenil}-propionitril előállítása 56 mg (0,12 millimól) 153-155 °C olvadáspontú 3-{2-etoxi-4-[N-( l-/2-piperidino-fenil/-l-butil)-amino-metil 1-fenil )-propion savamid (előállítása a megfelelő propionsavból karbonil-diimidazollal való reagáltatással, majd ammóniával kezelve tetrahidrofuránban) és 0,044 ml abszolút piridin keverékéhez szobahőmérsékleten 45,8 mg 0,24 millimól) p-toluol-szulfonsav-kloridot adunk. Az elegyet 45 percig keverjük 20 °C-on, majd 2 órát 50-60 °C-on. Lehűtés után vizet adunk hozzá, tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesitett kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel-en, eluálószerként kloroform és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazva. Kitermelés: 11 mg (az elméleti 20%-a); tömegspektrum: molekulacsúcs m/e=447 (számított: m/e=447). 19. példa 2-etoxi-4-[N-(oc-/ciklohexil-metil/-2-piperidino-benzill-amino-karbonil-metil l-benzoesav-etilészter előállítása 1,13 g (3,96 millimól) oc-(ciklohexil-metil)-2-piperidino-benzil-amin 11 ml acetonitrillel készített oldatához egymás után hozzáadunk 1 g (3,96 millimól) 3-etoxi-4-(etoxi-karbonil)~ -fenil-ecetsavat, 1,25 g (4,76 millimól) trifenil-foszfint., 1,11 ml (7,92 millimól) trietil-amint és 0,38 ml (3,96 millimól) szén-tetrakloridot, és az elegyet 15 órát keverjük szobahőmérsékleten. Ezután vákuumban bepároljuk és megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumot szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel-en, eluálószerként toluol és aceton 10:1 arányú elegyét alkalmazva. Kitermelés: 1,4 g (az elméleti 68%-a); olvadáspont: 95-97 °C (petroléter és ciklohexán 1:1 arányú elegyéból kristályosítva). 20. példa 2-e toxi-4-(N-/cc-benzil-2-piper id ino-benzil/-amino-karbonil-metil )-benzoesav-etilészter előállítása A cim szerinti vegyületet a 19. példában leírttal analóg módon állítjuk elő, cc-benzil-2- -piperidino-benzil-aminból és 3-etoxi-4-(etoxi-karboni) )-fenil-ecetsavból. Kitermelés: az elméleti 72%-a; olvadáspont: 102-105 °C (petroléterből kristályosítva). 21. példa 2-etoxi-4 -fN- {cc-/cikloh exil-metil/-2-piperidino-benzilí-amino-karbonil-metil ]-benzoesav előállítása 1,15 g (2,21 millimól) 2-etoxi-4-[N-(cc-/c iklohexil-metil/-2-piper idino- ben zil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etilészter 12 ml etanollal készített oldatát 3,3 ml 1 N nátrium-hidroxiddal keverjük 2 órát 50 °C-on. Ezután hozzáadunk 3,3 ml 1 N sósavat és jégen lehűtjük. A kivált csapadékot szűrjük, kevés jéghideg etanollal mossuk és vákuumban 100 °C-on szárítjuk. Kitermelés: 0,9 g (az elméleti 82%-a); olvadáspont: 153-156 °C. 22. példa 2-etoxi-4-(N-/cc-benzil-2-piperidino-benzil/-amino-karbonil-metil)-benzoesav előállítása A cim szerinti vegyületet a 21. példában leírttal analóg módon, 2-etoxi-4-(N-/cc-benzil-2-piperidino-benzil/-amino-karbonil-metil)benzoesav-etilészter lúgos elszapponositásával állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti 90%-a; olvadáspontja: 100-105 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
