196193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilecetsav származékok előállítására és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 196193 28 2-etoxi-4-[N-(x-/etoxi-karbonil/-2-piperidino-benzi])-amino-karbonil-metd/-benzoesav-etilészter előállítása 2 g (5,96 millimól) (2-piperidino-fenil)-glicin-etilészter-dihidroklorid és 12 ml acetonitril keverékéhez egymás után hozzáadunk 1,52 g (5,96 millimól) 3-etoxi-4-(etoxi-karbonil)-fenil-ecetsavat, 1,77 g (6,75 millimól) trifenil-foszfint, 2,45 ml (17,9 millimól) trietil-amint és 0,57 ml (5,96 millimól) szén-tetrakloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Ezután vákuumban bepároljuk és megosztjuk kloroform és víz között. A szerves extraktumot szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel-en, toluol és aceton 4:1 arányú elegyével eluálva. Kitermelés: 1,2 g (az elméleti 41%-a); olvadáspont: 100-103 °C (dietil-éterből kristályosítva). 23. példa 24. példa 2-etoxi-4-[N-(x-/etoxi-karbonil/-2-piperídino-benzill-amino-karbonil-nietilj-benzoesav-benzilészter előállítása A cím szerinti vegyületet a 23. példában leírttal analóg módon, (2-piperidino-fenil)-glicin-etilészter -dihidrokloridból és 3-etoxi-4-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-ecetsavból állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti 30%-a; olvadáspont: 90-93 °C; tömegspektrum: molekulacsúcs m/e=558 (számított: m/e=558). 25. példa 2-{etoxi-4-[N-(x-/metoxi-karbonil/-2-piperidino-benzil)-amino~karbonil-metilJ-benzoesavj-benzilészter előállítása A cím szerinti vegyületet a 23. példában leírttal analóg módon, (2-piperidino-fenil)-glicin-metilészter-dihidrokloridból és 3-etoxi-4-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-ecetsavból állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti 40%-a; olvadáspont: 100-102 °C (dietiléterből kristályosítva). 26. példa 2-e toxi-4-[N-(x-/propoxi-kar bond/-2-piper idino-benzil)-amino-kar bortil-met il]- -benzoesav-benzilészter előállítása A cím szerinti vegyületet a 23. példában leírttal analóg módon állítjuk elő, (2-piperidino-fenil)-glicin-(n-propil)-észter dihidroklo- i idból és 3-etoxi-4-(benzil-oxi-karbonil)-feriil-ecetsavból. Kitermelés: az elméleti 65%; olvadáspont: 100- -102 °C (petroléterböl kristályosítva). 27. példa 2-etoxi-4-[N-(x-/izopropoxi-karbonil/-2- -piperidino-benzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-benzilészter előállítása A cím szerinti vegyületet a 23. példában leírttal analóg módon állítjuk elő, (2-piperióino-fenilj-glicin-izopropilészter-dihidrokloridból és 3-etoxi-4-(benzil-oxi-karbonil)-feril-ecetsavból. Kitermelés: az elméleti 52%-a; olvadáspont: 85-88 °C. (aceton és petroléter elegyéből k ristályosítva). 28. példa 4-[N-(x-/etoxi-karbonil/-2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metil]-2-hidroxi-benzoesav-etilészter előállítása A cím szerinti vegyületet a 23. példában l<:irttal analóg módon, (2-piperidino-fenil)-glicin-etílészter-dihidrokloridból és 4-(etoxi-karbonil)-3-hidroxi-fenil-ecetsavból állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti 55%-a; olvadáspont: 107-110 °C (petroléterböl kristályosítva). 29. példa 2-etoxi-4-[N-(x-/hidroxi-metil/-2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etilészter előállítása 2,52 g (10 millimól) 3-etoxi-4-(etoxi-karbonil)-fenil-ecetsavat és 1,62 g (10 millimól) N,N’-karbonil-diimidazolt 15 ml abszolút tetrahidrofuránban 45 perc alatt 70 °C-ra melegítünk. Hozzáadjuk 2,07 g (9,4 millimól) 2- -hidroxi-l-(2-piperidino~fenil)-l-etil-amin (előállítása /2-piperidino-fenil/-glicin-etilészter litium-aluminium-hidriddel, dietil-éterben végzett redukciójával) 7 ml abszolút tetr.ihidrofuránnal készített oldatát, és 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Egy éjszakán át állni hagyjuk, 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és kirázzuk kétszer 30 ml vízzel. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel-en, eluálószerként kloroform és metanol 19:1 arányú elegyét alkalmazva. Kitermelés: 2,4 g (az elméleti 56%-a); olvadáspont: 127-128 °C (acetonból kristályosítva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
