196190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-naftil-2,4-dialkil-3H-1,2,4-triazol-3-tion származékok előállítására
A végtermék előállítása 3. Példa 5-(2-naftil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion Az l-(2-naftoil)-2,4-dimetil-tioszemikarbazid és a piridin-hidroklorid 1 : 1 arányú keverékét (3,61 g), melyet a 2. példában leirt módon állítottunk elő, 1 mól-ekvivalensnyi (200 ml, 0,02 mól) vizes nátrium-hidrokarbonát-oldattal keverjük, és visszafolyási hőmérsékletre melegítjük. Ezen a hőmérsékleten a keverést 17 órán át folytatjuk, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre lehűljön. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vizlégszivattyúval szárítjuk. Az így kapott terméket izopropil-alkoholból átkristályositva 3,9 g (76X) piszkosfehér, matt, tűszerű kristályokból álló anyagot kapunk, o.p.: 173-175 °C. 1H NMR (CDCb): £3,71 (S, 3, -CH3), 3,88 (S, 3, -CHs), 7,4-8,1 (m, 7, aromás) Az 1-3.' példában leírt módszerek alkalmazásával további (I) általános képletű vegyületek is előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái tulajdonságai és relatív hatásossága a szokásos laboratóriumi módszerekkel könnyen meghatározható. Más, a klinikai gyakorlatban antidepressziv szerként ismert anyagokkal összehasonlítva könnyen meghatározható a gyógyszer adagolása. Szokásos vizsgálat pl. a rezerpin által előidézett ptózis (szemhéjcsüngés) prevenciója (megelőzése) egereknél és patkányoknál. Az ilyen vizsgálatoknál a lemért súlyú egereket vagy patkányokat külőn-külőn (egyedenként) dróthálós ketrecekbe zárják, és beadják nekik a vizsgált gyógyszert vagy csak a hordozóanyagot. Meghatározott idő eltelte után a patkányoknak szubkután, az egereknek pedig intravénásán, egy farki vénába adják be a rezerpinnek híg ecetsavval készített oldatát. Patkányoknál 4 mg/1 koncentrációjú oldatot alkalmaznak 4 mg/kg-os dózisban, egereknél az oldat koncentrációja 0,2 mg/1, az alkalmazott dózis pedig 2 mg/kg. 90 perc múlva az állatokat egyenként megvizsgálják egy plexi-hengerben, 30 másodpercen át. A ptózis prevencióját vagy késleltetését akkor tekintjük jelentős mértékűnek, ha a megfigyelési időből 50%-nál kevesebbet tesz ki az az idő, amely alatt az állat mindkét szeme csukva van. Az ED50 érték itt a vizsgált vegyületnek azt a dózisát jelenti, mely a vizsgált állatok 50%-ánál jelentős mértékben preventálja a ptózist. Az ilyen vizsgálatokban patkányoknál (a kezelés előtt 30 perc időt alkalmazva) az imipramin ED50 értéke 2,6 mg/kg. Egereknél, 60 perces kezelés előtti idővel az imipramin ED50 értéke 4,1 mg/kg. Az antidepressziv hatás mérésének egy másik módszere (lásd: Niemegeers, Carlos, J. E. .Antagonism of Reserpine - Like Activity', S. Fielding and Lai, Futura, 73-98. oldalak) az RO-4-1284 által előidézett hypotermiával (a rendesnél alacsonyabb testhőmérséklet) szembeni ellenállás vizsgálata, mely a következőképpen történik: Kifejlett egerek súlyát lemérik, és külön-külön dróthálós ketrecekbe helyzik őket. Mérik és feljegyzik mindegyik egér hőmérsékletét a végbélben, majd beadják nekik a vizsgált gyógyszert vagy hordozóanyagot. Egy bizonyos idő eltelte után 20 mg/kg i. p. (intraperitoneális) dózisban beadják az RO-4-1284 2 mg/ml koncentrációjú, desztillált vizes oldatát. Ezután az egereket 30 percre egy hideg (-16 °C-os) helyiségbe viszik át, majd további 30 percig szobahőmérsékleten tartják őket. Ekkor (tehát 60 perccel az RO-4-1284 beadása után) ismét feljegyzik mindegyik egér végbelében mért (rektális) hőmérsékletét. Ilyen körülmények között az RO-4-1284 a rektális hőmérsékletben 10-12 °C-os csökkenést okoz. A kontrollként tizes csoportokban RO-4-1284-gyel kezelt egerek véghőmérsékletéből nagyszámú mérés alapján egy 100 egérre vonatkozó, u.n. .történeti kontroll'-t képeznek. Ezt időről időre felújítják, oly módon, hogy a legrégebbi adatokat újabbakkal cserélik ki. Minden olyan, gyógyszerrel kezelt állatot, melynek véghőmérséklete (az RO-4-1284 beadása után) magasabb, mint a történeti kontroll + 2 S. D. ( = standard deviáció) úgy tekintünk, hogy jelentős mértékű ellenállást mutat az RO-4- -1284 hypotermikus hatásával szemben. Az ED50 érték itt a vizsgált vegyületnek azon dózisa, mely a vizsgált állatok 50%-ában az RO-4-1284 által okozott hypotermiával szemben jelentős mértékű ellenállást hoz létre. 60 perces kezelés előtti időt és a hatások értékeléséhez a fenti kritériumokat alkalmazva megállapítottuk, hogy a desipramin ED50 értéke 0,1 mg/kg i.p., az imipraminé 1,8 mg/kg i.p., a Catron—é 0,7 mg/kg i.p. A szokásos laboratóriumi módszerekkel végzett vizsgálatok, valamint az ismert szerekkel végzett összehasonlító vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan farmakológiai hatásokat mutatnak, mint általában az antidepressziv gyógyszerek, tehát javítják a depressziós betegek kedélyállapotát, s Így felhasználhatók az endogén depresszióban, más néven pszichotikus vagy öregkori depresszióban szenvedő betegek kezelésére. Ilyen felhasználás esetén az (I) általános képletű vegyületek hatása viszonylag gyorsan jelentkezik és tartósan fennmarad. Ezek a vegyületek antidepressziv hatásukat feltehetően kb. 0,25-25 mg/testsúly-kg/nap dózisban fejtik ki, de a pontos dózist és adagolást természetesen befolyásolják 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 i 55 60 65 4
