196188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolindion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
18 196188 19 cióelegyet szárazra pároljuk, és a kapott fehér szilárd anyagot 25 ml vízben vesszük fel. Az elegyet 3 x 20 ml dikiór-metánnal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletböl vákuumhun eltávolítjuk az oldószert. A kapott piszkosfehér szilárd nyersterméket 10 ml izopropanolból átkristályosilva 72,1%-os hozammal 0,80 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 110-114 °C. NMR: CDCb (TMS) 7,25 <d, 1H, J7, 8= = 10 Hz, 7-H), 6,92 (d, 1H, Je, 7=10,0 Hz, 8- -H), 4,40 (t, 2H, J=7,0 Hz, 10-H), 3,95 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 3,90 (s, 3H, 5- vagy 6- -OCH3), 3,70 (s, 3H, -C-OCH3), 3,43 (s, 3H, 3-0 -N-CH3), 2,73 (t, 2H, J=7,0 Hz, 9-H); MS: M* 322. 37. Példa 5,6-Dimetoxi-3-(3-metoxi-fenil)-kinazolin--2,4(1H, 3H)-dion előállítása 4,7 ml piridinben lévő 2,8 ml (3,13 g, 20,97 mmól) 3-metoxi-fenil-izocianáthoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 3,0 g, 13,32 mmól 2-amino-5,6-dimetoxi-benzoesav-etil-észter 7.1 ml piridinben készült hideg oldatát. Az oldatot 0 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a kapott vörös szilárd anyagot 30 ml In nátrium-hidroxid-oldatban (4:1 arányú metanol, viz elegy) oldjuk és 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az elegyből az oldószert vákuumban eltávolitjuk és a visszamaradó gumiszerű vörös szilárd anyagot 20 ml vízben részlegesen oldjuk. Az elegy pH-ját ecetsavval 5 értékre állítjuk és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, majd szárítjuk. Az így kapott rózsaszín szilárd nyersterméket 75 ml izopropanollal eldörzsöljük. Az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Ily módon 44%-os hozammmal 1,94 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 201- -203 °C. NMR: CF3COOH (TMS), 10,27-10,50 (széles s, 1H, 1-N-H), 6,97-7,77 (m, 6H, 7-H, 8-H, 9-H, 10-H, 11-H, 13-H), 4,12 (s, 3H, 5-, 6- vagy aril-OCHs), 4,07 (s, 3H, 5-, 6- vagy I2-OCH3), 4.02 (s, 3H, 5-, 6- vagy aril-OCH3); MS: M* 328. 38. Példa 3-Etil-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4( 1H,- 3H)-dion előállítása 9,2 ml piridinben lévő 1,65 ml (1,48 g, 20,8 mmól) etil-izocianáthoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 3,0 g (20,8 mmól) 2-amino-5,6-dimetoxi-benzoesav-etil-észter 16,7 ml piridinben készült hideg oldatát. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ez idő alatt csapadék képződik. Az elegyet szárazra párolva piszkosfehér szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 69,9 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban (4:1 arányú metanol, viz elegy) oldjuk és 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot 150 ml vízben oldjuk. Az elegy pH-ját ecetsavval 6 értékre állítjuk és a kapott fehér szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 3,12 g nyersterméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. A nyerstermék olvadáspontja 208-211 °C. A nyersterméket 100 ml izopropanolból átkristályosítva és száritvas 2,09 g cim szerinti vegyületet nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A teljes hozam 80,5%. A kapott termék olvadáspontja 212-214 °C. NMR: CF3COOH (TMS), 7,60 (d, 1H, J7, 8= =9,0 Hz, 7-H), 7,13 (d, 1H, Js, 7=9,0 Hz, 8-H), 4,20 (9, 2H, J= 6,0 Hz, 9-H), 4,19 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 4,05 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 1,40 (t, 3H, J=6,0 Hz, 10-H); MS: M* 250. 39. Példa 5,6-Dimetoxi-3-(3-metoxi-fenil)-kinazo)in—2,4 ( 1H, 3H)-dion-l-propionsav-metil-észter-viz (1/0,5) előállítása 1,5 g (4,57 mmól) 5,6-dimetoxi-3-(3-metoxi-fenil)-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion 9,0 ml metil-akrilát, 1,9 ml Triton B, 7,5 ml metanol és 30,2 ml kloroform elegyében készült oldatát 18 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután további 9,0 ml metil-akrilátot és 1,9 ml Triton B-t adunk az elegyhez és visszafolyás mellett további 18 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott rózsaszín félszilárd anyaghoz 30 ml vizet adunk és a kapott elegyet 3 x 50 ml dikiór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletból vákuumban eltávolitjuk az oldószert. Ily módon 53%-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 164- -166 °C. NMR: CDCb (TMS), 6,70-7,43 (m, 6H, 7-H, 8-H, 11-H, 12-H, 13-H, 15-H), 4,42 (t, 2H, J=7,0 Hz, 10-H), 3,90 (s, 3H, 5-, 6- vagy 14- -OCH3), 3,88 (s, 3H, 5-, 6- vagy 14-OCH3), 3,78 (s, 3H, 5-, 6- vagy 14-OCH3), 3,70 (s, 3H, -C-OCH3), 2,77 (t, 2H, J=7,0 Hz, 9-H), MS: II 0 M* 414. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
