196188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolindion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
20 196188 21 3-(4-Klór-fenil)-5,6-dimetoxi-kinazolin--2,4(1H, 3H)-dion-víz (1/0,25) előállítása 4,7 ml piridinben lévő 2,7 ml, 3,22 g, 20,97 inmól p-klór-fenil-izocianáthoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 3,0 g, 13,32 mmól 2- -amino-5,6-dimetoxi-benzoesav-etil-észter 7,1 ml piridinben készült hideg oldatét. A reakcióelegy röviddel az észter beadagolása után megszilárdul. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, az elegy szilárd marad. Az elegyhez még 15 ml piridint adunk és a rózsaszín elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolitva rózsaszin szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 300 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal (4:1 arányú metanol, víz elegy) eldörzsöljük és visszafolyés mellett 2 órán át forraljuk. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vöröses szilárd anyagot 25 ml vízben részlegesen oldjuk. Az elegy pH-ját ecetsavval 5 értékre állítjuk és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, kb. 75 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kapott rózsaszín szilárd nyersterméket metanollal eldörzsöljük, az elegyböl az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Ily módon 2,66 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 269-273 °C. NMR: CFaCOOH (TMS1, 7,10-7,77 (m, 6H, 7-H, 8-H, 9-H, 10-H, 12-H, 13-H), 4,12 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 4,07 (s, 3H, 5- vagy 6--OCH3); MS: M* 332. 40. Példa 41. Példa 3-n-Butil-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4( 1H,~ 3H)-dion-viz (1/0,5) előállítása 9,2 ml piridinben lévő 2,06 g (2,34 ml, 20,8 mmól) n-butil-izocianáthoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 3,0 g, (13,3 mmól) 2-amino-5,6-dimetoxi-benzoesav-etil-észter 16,7 ml piridinben készült hideg oldatát. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk. Az így kapott szürkésfehér szilárd anyagot 69,9 ml 1 n náti'ium-hidroxidban (4:1 arányú metanol, víz elegy) oldjuk és 2 órán ét visszafolyás mellett forraljuk. Az oldószert az elegyböl vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 150 ml vízben oldjuk. Az elegy pH-iát. 6 értékre állítjuk ecetsavval és a kapott fehér szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 64,3%-os hozammal 2,38 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 159-161 °C. NMR: C.DCI3 (TMS), 7,21 (d, 1H, J7, a = =9,0 Hz, 7-H), 6,82 (d, 1H, Ja, 7=9,0 Hz, 8-H), 4,10 (t, 2H, J9, io=7,0 Hz, 9-H), 3,95 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 3,85 (s, 3H, 5- vagy 6--OCH3), 0,80-2,10 (m, 7H, 10-H, 11-H, 12-H); M3: M« 278. 42. Példa 3-(4-Klór-fenil)-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4 ( 1H, 3H)-dion-l-propionsav-metil-ész-ter előállítása 3,75 g (11,12 mmól) 3-(4-klór-fenil)-5,ö-dimetoxi-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion-viz ( 1 /— /0,5) 21,9 ml metil-akrilát, 4,6 ml Triton B, 18,2 ml metanol és 73,5 ml kloroform elegyében készült oldatát 18 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután további 21,9 ml metil-akrilátot és 4,6 ml Triton B-t adunk az elegyhez és további 24 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott őszibarack-színű félszilárd anyaghoz 75 ml vizet adunk és az elegyet 175 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A kapott piszkosfehér színű nyersterméket 75 ml metanollal eldörzsölve 59,4%-os hozammal 1,46 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 167-170 °C. NMR: CDCI3 (TMS), 6,87-7,58 (m, 6H, 7-H, 8- H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H), 4,42 (t, 2H, J=7,0 Hz, 10-H), 3,92 (s, 6H, 5- vagy 6-OCH3), 3,70 (s, 3H, -C-OCH3), 2,77 (t, 2H, J=7,0 Hz, II 0 9- H); MS: M* 418. Az I. táblázatban ismertetett vegyületeket a 32-42. példák szerint állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 12
