196188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolindion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
16 196188 17 (ólajfürdóben), majd erőteljes keverés mellett 5 percre 80-84 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyben mindvégig szilárd fehér anyag van jelen. Az elegyhez ezután kb. 15 ml 5 n vizes kálium-hidroxid-oldatot csöpögtetünk 80-90 °C hőmérsékleten, amíg a reakcióelegy pH-ja lúgossá válik és lúgos marad. A káli— um-hidroxid-oldat adagolása kb. 20 percet vesz igénybe. Az adagolás során fehér szilárd anyag van jelen a reakcióelegyben. Az elegyet ezután jeges vízfürdőben hütjük és a szilárd fehér anyagot kiszűrjük, 20 ml vízzel jól kimossuk, majd szárítjuk. így 1,00 g nyersterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 149-152 °C. A nyersterméket 50 ml izopropanolból átkristályositva 66,1%-os hozammal 0,80 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 153-155 °C. NMR: CDCb (TMS1 7,10-7,80 (in, 611, 7-H, 10-H, 11-H, 12-H, 13-H, 14-H1, 6,82 (d, 1H, Js, 7 = 10Hz, 8-H), 5,25 (s, 2H, 9-H), 3,95 (s, 3H, 5- vagy 6-OCHs), 3,88 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 3,53 (s, 3H, I-CH3), MS: M* 326. 34. Példa 5,6-Dimetoxi-3-fenil-kinazolin-2,4( 1H, 3H)-dion-viz (1/0,25) előállítása 9,2 ml pridinben lévő 2,26 ml (2,48 g, 20,8 mmól) fenil-izocianáthoz 0 °C hőmérsékleten 16,7 ml piridinben lévő 3,0 g (13,3 mmól) 2-amino-5,6-dimetoxi-benzoesav-etil-észter hideg oldatát adjuk. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot szárazra pároljuk és a kapott fehér szilárd anyagot 69,9 ml In nátrium-hidroxid-oldatban (4:1 arányú metanol, viz elegy) oldjuk és 2 órán át visszafolyés mellett forraljuk. Ezután az elegyból az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a gumiszerü maradékot 100 ml vizben részlegesen oldjuk. Az elegy pH-ját 6 értékre állítjuk ecetsavval és a kapott fehér szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml vízzel jól kimossuk és szárítjuk. Ily módon 4,13 g nyersterméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. A kapott anyag olvadáspontja 215-225-°C (190 °C-nál lágyul). A nyersterméket 250 ml izopropanolból átkristályositva 65,8%-os hozammal 2,65 g cim szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. NMR: CF3COOH (TMS) 7,10-7,80 (ni, 7H, 7-H, 8-H, 9-H, 10-H, 11-H, 12-H, 13-H), 4,05 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 10 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), MS: M* 298. 3-Benzil-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4( 1H,- 3H )-dion-l-propionsav-meti!-észter előállítása 0,59 g (1,8 mmól) 3-benzil-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion 5,9 ml (5,64 g, 65,5 mmól) inetil-akrilátban, 1,56 ml Triton B-ben, 3,7 ml metanolban és 9,6 ml kloroformban készült oldatát visszafolyés mellett 16 órán át forraljuk. Ezután a reakcióele g y hez még 6,0 ml (5,74 g, 66,6 mmól) metíl-akrilátot és 1,56 ml Triton B-t adunk és az elegyet további 16 órán át visszafolyés mellett forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban 65 °C hőmérsékleten bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyaghoz 10 ml vizet adunk, majd az elegyet háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szürletböl vákuumban lepároljuk az oldószert. A kapott 0,76 g sárga félszilárd anyagot 50 ml éterben eldörzsöljük, az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot szárítjuk. Ily módon 0,62 g piszkosfehér szilárd anyagot nyerünk. Ezt a terméket 10 ml izopropanolból átkristályositva szűrés és szárítás után 31,9%-os hozammal 0,23 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 101-103 °C. NMR: CDCb (TMS) 7,10-7,70 (m, 6H, 7-H, 10-H, 11-H, 12-H, 13-H, 14-H), 6,88 (d, 1H, Ja. 7 = 10 Hz, 8-H), 5,21 (s, 2H, 9-H), 4,38 (L, 2H, J=7,0 Hz, lö-H), 3,93 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 3,85 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 3,65 (s, 3H, -C-Ctfj), 2,70 (t, 2H, J=7,0 Hz, 15-H), II 0 MS: M* 398. 35. Példa 36. Példa 5,6-Dimetoxi-3-metil-kinazolin-2,4( 1H,- 3H )-dion-l-propionsav-metil-észter-viz (1/0,25) előállítása 0,80 g v3,39 mmól) 5,6-dimetoxi-3-metil-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion 6,7 ml metil-akrilátban, 1,4 ml Triton B-ben, 5,6 ml metanolban és 22,4 ml kloroformban lévó oldatát 18 órán ét visszafolyés mellett forraljuk. Ezután az elegyhez még 6,7 ml metil-akrilétot és 1,4 ml Triton B-t adunk és további 24 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután újabb 6,7 ml metil-akrilátot és 1,4 ml Triton B-t adunk az elegyhez és újabb 24 órán át forraljuk visszafolyás mellett. Ezután a reak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
