196188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolindion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 196188 5 alakítjuk, és a kapott terméket vagy alkil-észterét fém-cianáttal reagáltatjuk és kívánt esetben ív) az Ra helyettesítőként egy halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy kapott, Ra jelentésében hidroxi-{l-6 szénatomos alkáli-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet halogén -(1-6 széntaomos alkil)-csoportot tartalmazó vegy ületté alakítunk, - az eljárásokban külön nem részletezett helyettesítő-jelentések az előzőekben megadottak. Az 1-4. reakcióvázlatokban a fenti eljárásokat mutatjuk be. Az 1. reakcióvázlatban Me jelentése fémion, előnyösen alkálifémion, a 4. reakcióvázlatban alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A kiindulási anyagul szolgáló (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a megfelelően helyettesített nitro-benzaldehidnek oxidálószerrel, például nátrium-perkloráttal, kálium-permanganáttal vagy króm-trioxiddal megfelelő oldószerben, például acetonban, kloroformban vagy diklór-metánban való reagáltatásával, majd a kapott nitro-benzoesav redukálószerrel való reagáltatáséval, például szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel. Az R4 helyettesítőként -CH2CH2X általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására először a megfelelően helyettesített (II) általános képletű amino-benzoesavat olefinsavval vagy olefinészterrel, például akrilsavval vagy metil-akriláttal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például ecetsavban. Az így kapott (X) általános képletű vegyületet alkálifém-cianáttal reagáltatva a megfelelő (XI) általános képletű kinazolindion-származékká alakítjuk. A Z helyettesítőként halogénatomot tartalmazó kinazolindion-származékokat a Z jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű kinazolindionokból állítjuk elő halogénezéssel. Halogénezőszerként alkalmazhatunk például N-halogén-szukcinimideket, így például N-kíór-szukcínímidet. A (VI) és a (VII) általános képletű N-lilletve N-3-helyettesitett kinazolindion-származékokat a (II) vagy a (X) általános képletű helyettesített 2-amino-benzoesavaknak a megfelelő fém-cianátokkal, illetve R3NCO általános képletű vegyülettel való reagáltatásával állítjuk elő - ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő -. Más eljárás szerint a (XIII) általános képletű N-3-helyettesitett kinazolindion származékok előállíthatok az uretán köztiterméknek R’sNH2 általános képletű aminnal való reagáltatásával. A (X) általános képletű N-helyettesített 2-amino-benzoesav köztitermékeket a (II) általános képletű helyettesített 2-amino-ben-1 zoesav etilén karbonsavval vagy etilénkarbonsav-észterrel való reagáltatásával nyerjük. A reagáltatást általában lúgos katalizátor, például nátrium-karbonát., nátrium-metilát vagy kvaterner ammónium-hidroxidok, így benzil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében végezzük. Ha azonban a reagáltatást oldószerként ecetsav alkalmazásával végezzük, katalizátor alkalmazása nem szükséges. A (XI) általános képletű N-l-helyettesített kinazolindionokat a (X) általános képletű vegyület fém-cianáttal, előnyösen kálium-cianáttal való reagáltatásával állítjuk elő. Más eljárás szerint a (XI) általános képletű kinazolindionok előállíthatok közvetlenül a (II) általános képletű 2-amino-benzoesav-származékokból, anélkül, hogy izolálnánk a (X) általános képletű N-l-helyettesitett 2-amino-benzoesav-származékokat. A (VII) általános képhitű mono-N-helyettesltett kinazolindion-származékok alkilezőszerrel, így alkil-jodidokkal, például metil-jodiddal vagy dialkil-szulfáttal, például dimetil-szulfáttal való reagáltatásával N-1,3 diszubsztituált kinazolindion-származékokat nyerünk. Azok a kiindulási vegyületként használt nitro-benzaldehidek és (II) általános képletű vegyületek, amelyekben Ri = R2 = CH3 és Z = H, ismert vegyületek (J. Med. Chem., 25, 703 /1982/). Más alkil helyettesitőket tartalmazó vegyületek analóg módon állíthatók elő a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokból. Abban az esetben, ha a megfelelően helyettesített vegyület nem hozzáférhető, a kívánt Z helyettesitöt a (II) általános képletű 2-amino-benzoesav-származékokra visszük rá a megfelelő reagensekkel kezelve, így az Ri, R2, P.3, R-i, Rs, X, és Z előzőekben megadott jelentéseivel bíró helyettesítőket tartalmazó vegyületeket nyerünk. A találmány szerint előállított új kinazolindion-származékok hatásos szívműködést elősegítő szerek. Ezen túlmenően a vegyületek némelyike hatásos veseértágító. A találmány szerint előállított vegyületeket gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal összekeverve szokásos eljárással gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A hordozóanyagot a készítmény beadásának módja, például intravénás, orális vagy parenterális adagolás, szabja meg. Az orális adagolásra szánt készítményekben hordozóanyagként bármely gyógyászati célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot használhatunk, például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, izesítöanyagokat, tartósítóanyagokat, színezékeket és más folyékony készítményeknél, például szuszpenzióknál, elixireknél, oldatoknál szokásosan használt anyagot; az crális adagolásra szánt szilárd készítmények, például porok, kapszulák vagy tabletták hordozóanyagaként alkalmazhatunk keményítőket, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
