196188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolindion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
6 196188 7 cukrokat, higitóanyagokat, granulálószereket, csúszást elősegítő anyagokat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat. Alkalmazásuk egyszerűsége miatt előnyösek a tabletta vagy kapszula formájú orális adagolásra szánt dózisegységek, amelyekhez természetesen szilárd, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokat alkalmazunk. Kívánt esetben a tablettákat cukorral vagy bélben oldódó bevonattal láthatjuk el ismert eljárással. Parenterális készítmények előállítására hordozóanyagként általában steril vizet használunk, ezen kivül például olyan anyagokat, amelyek az oldhatóságot segítik elő vagy tartósítják a készítményt. Injektálható szuszpenzió készítése esetén megfelelő folyékony hordozóanyagokat alkalmazunk és egyéb anyagokat, például szuszpendálószereket használhatunk. A gyógyászati készítmények általában dózisegységenként, például tablettánként, kapszulánként, poronként, injekciónként, teáskanálnyi mennyiségben 1-200 mg/kg, előnyösen 0,5- -50 mg/kg hatóanyagot tartalmaznak. A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. 1. Példa 2-Benzol-szulfonil-oxi-3-metoxi-benzaldehid előállítása 166 g (4,15 mól) nátrium-hidroxid 2 liter vízben készült oldatához 350 g, 2,3 mól o-vanillint adunk. Az elegyhez 20-25 °C-on 1 óra alatt hozzáadunk 485 g (2,74 mól) benzoi-szulfonil-kloridot. A keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük, 2 liter vizzel mossuk, majd diklór-metánban újraoldjuk. A kapott oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd sűrűre pároljuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet tovább pároljuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot metanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 81,4%-os hozammal 511 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 120-122 °C. 2. Példa 2-Benzol-szulfonil-oxi-3-metoxi-6-nitro-benzaldehid előállítása 2250 ml 90%-os salétromsavhoz keverés közben 10 perc alatt -2 °C hőmérsékleten hozzáadunk 250 g, 0,85 mól 2-benzol-szulfonil-3-metoxi-benzaldehidet, az elegyet még 5 percig keverjük, majd 8 kg aprított jégre öntjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk. Mind a szilárd anyagot, mind a szűrletet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat vizes kálium-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanollal 400 ml-re töltjük, hütjük, szűrjük és a szilárd anyagot metanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 65%-os hozammal 188 g cím szerinti aldehidet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 152-155 °C. NMR CDC13 (TMS) d 3,73 (s, 3H, OCH3), d 7,1-8,20 (m, 9H, Ar H), 10,13 (s, 1H, CHO). 3. Példa 2-Benzol-szulfonil-oxi-3-metoxi-4-nitro-benzaldehid előállítása A 2. példában kapott szűrlet tartalmazza a 3. példa termékét. Metanolból kristályosítva 2054-os hozammal nyerjük a 4-nitro-benzaldehidet. A kapott termék olvadáspontja 74- -76 °C. 4. Példa 2-Hidroxi-3-metoxi-6-nitro-benzaldehid előállítása 115 g (0,39 mól) 2-benzol-szulfonil-oxi-3-metoxi-6-nitro-benzaldehidet 6 liter metanolban oldunk és az oldatot visszafolyás mellett forralva 145 ml vízben oldott 56 g, 1 mól kálium-hidroxidot adunk hozzá. A sűrű zagyot 30 °C-ra hütjük és szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot 1,5 liter vízben szuszpendáljuk és 150 ml tömény hidrogén-kloriddal niegsavanyitjuk. A zagyot diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 1,2 liter metanolban oldjuk, majd 500 ml-re pároljuk be. A keletkezett kristályokat kiszűrjük, és metanollal mossuk. Ily módon 20 g cím szerinti aldehidet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 100-101 °C. IR, KBr 6,08 mp CHO; NMR, CDCb (TMS), 4,00 (s, 3H, OCH3), 7,03, 7,72 (mind d, J = 9, mind 1H, 4,5 H), 10,48 (s, 1H, OH), 12,45 (s, 1H, CHO). 5. Példa 2-Hidroxi-3-metoxi-6-nitro-benzaldehid-kálium-só előállítása 200 g a 4. példa szerint előállított terméket 8 liter metanolban diszpergálunk és 60 °C-ra melegítjük. Ezután 270 ml vízben oldott 127 g kálium-hidroxidot adunk hozzá 30-60 perc alatt. Az elegyet 1 órán át viszszafolyás mellett forraljuk, majd 25-30 °C-ra hűtjük és szűrjük. A kapott szilárd anyagot 1 liter metanollal mossuk. A narancssárga szilárd anyagot vákuumban szárítva 95%-os hozammal 132 g cím szerinti terméket nyerünk. 5 10 15 20 .25 30 35 40 45 50 55' 60 65
