196188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolindion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 196188 3 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű kinazolindion-származékok és alkálifémsóik előállítására. A képletben- Rí és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy- Rí és R2 együtt metiléncsoport;- R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos, adott esetben egy halogénatommal vagy egy hidroxil-, morfolino vagy hidroxil-(1-4 szénatomos )-alkil-amino-csoporttal helyettesített alkilcsoport, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos )-alkilcsoport vagy 1-piridilcsoport;- R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos aklil- vagy 7CH2-CH2-X csoport,- X jelentése karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;- 7, jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport vagy halogénatom -. Egyes kinazolindion-származékokat mér leírtak a szakirodalomban. A 4 287 340. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 6-helyzetben halogén helyettesítőt, a 7, 8-helyzetekben alkoxi helyettesítőt hordozó és az 1-helyzetben nem helyettesített kinazolindion származékokat ismertetnek. Ezeket a vegyületeket a 2,4-diamino-kinazolinok szintézisében alkalmazzák, és hasznos vérnyomáscsökkentő szerek. A 8-helyzetben halogénatom és a 6, 7-helyzetben alkoxicsoport helyettesítőt tartalmazó, az 1-helyzetben helyettesitőt nem tartalmazó kinazolindionok is ismertek (W. Armarego és P. Reece, Aust. J. Chem., 34, 1561, /1981/1. Kinazolindion származékokat ismertetnek még a 4 405 623., a 4 268 511. és a 4 335 127. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 803 800. számú belga szabadalmi leírásban és a 7 407 910. számú holland szabadalmi leírásban is. Az ezekben a közleményekben ismertetett vegyületek egyike sem rendelkezik szivmüködést elősegítő hatással. Olyan kinazolindionokat, amelyek az 5, 6-helyzetekben helyettesítettek, még nem Írtak le a szakirodalomban. A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket a következő módokon állíthatjuk elő: a) az Ra és R4 jelentésében hidrogénatomot, Z helyettesítőként hidrogén- vagy halogénatomot vagy aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XIV) általános képletű nitro-benzaldehidet - a képletben Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatont vagy nitrocsoport - oxidálószerrel reagáltatunk, majd a kapott megfelelő nitro-benzoesavat redukáljuk és a kapott (II) általános képletű vegyületet fém-cianáttal reagáltatjuk vagy b) az R3 és R4 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy alkil-észterét fém-cianáttal reagáltatjuk vagy c) az R3 jelentésében hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt és Rí jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy alkil-észterét R3-izocianáttal - ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő - reagáltatjuk vagy d) az R4 jelentésében hidrogénatomot, R3 jelentésében az ezen helyettesítők szőkébb körét képviselő R’3-helyettesítőt - amelynek jelentése egy hidroxilcsoporttal vagy egy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XII) általános képletű vegyületet - ahol alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy NHzR'ß általános képletű vegyülettel reagáltatunk - R’3 jelentése a d) eljárásban az (I) általános képletű vegyületre megadott -, és kívánt esetben i) a Z jelentésében halogénatomot vagy nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az a) -d) eljárások bármelyike szerint kapott, Z jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületet N-halogén-szukcinimiddel, illetve salétromsavval kezeljük, és kívánt esetben ii) a Z jelentésében aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az i) átalakítás szerint kapott, Z jelentésében nitrocsoportot tartalmazó vegyületet redukáljuk, és kívánt esetben iii) az R4 jelentésében hidrogénatomtól eltérő helyettesitöt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az előző eljárások bármelyike szerint kapott, R4 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületet alkilezzük vagy egy CH2=CH-X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy e) az R4 jelentésében hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet N-alkilezünk vagy CH2=CH-X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a terméket kívánt esetben alkil-észterré 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GÖ 65 3
