196185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-tiol származékok előállítására
8 196185 9 Megjegyzés: Negatív eredménnyel járt adalékként réz- és nikkelsók alkalmazása. Az 1-12. példákban használt tiszta fémek minőségével kapcsolatban megadható adat: fém tartalom 99%. 13. példa A termék átalakítása 22,3 g 2-[(metoxikarbonil)-aminol-lH-benzimidazol-5(6)-tiolt 200 ml vízben felszuszpendálunk, és lehűtjük 10 °C-ra, majd hűtés közben hozzáadunk 80 ml 40 t%-os nátrium-hidroxidoldatot, mire az (I) képletű R = CH3 tiol feloldódik. A reakcióelegy hőfokét a továbbiakban is 10-15 °C-on tartva 1 g aktivszénnel kezeljük, szűrjük, a szürlethez 100 ml metanolt és 14 ml n-propil-bromidot adunk, és 40-45 °C-ra melegítve, 1 órán át kevertetjük. Néhány perc múlva megindul az |5-(propil-tio)-lH-benzimidazol-2-il]-karbamidsav-metil-észter-kiválása. A reakcióidő lejártával a fehér kristályos anyagot kiszűrjük, 300 ml vízzel mossuk, 100 ml 5 t%-os hangyasavas vízzel átiszapoljuk, szűrjük, vízzel semlegesre mossuk, metanollal fedjük, szűrjük, 50 °C-on szárítjuk. Tömege: 23,8 g, a számított mennyiség 90%-a. A termék minősége a gyógyászati célú alapanyag nemzetközi követelményének megfelel. Összehasonlító példák: 14. példa A 2. példa szerint járunk el, de nem használunk hangyasavat a reakcióhoz, hanem a reakcióba vitt 50 t%-os vizes hidrogén-bromid mennyiségét 40-ről 80 ml-re emeljük. Ily módon eljárva a redukció folyamán oldhatatlanul leválik a (II) általános képlet alá eső diszulfid HBr sója (R = metil), amelyet a reakció végén, a fel nem oldódott fémekkel együtt kiszűrünk, a szűrletből a 2. példában megadott módon kipreparáljuk a 2- -(metoxi-karbonil-amino)-lH-benzimidazol-5- -tiolt, amelynek mennyisége 6,7 g, a számított mennyiség 30%-a. Op: 435 °C 15. példa A 2. példa szerint járunk el, de nem használunk ónt és Fluka gyártmányú aluminium-grizzel redukálunk (vas < 0,3 t%.) Ez esetben 20 g terméket kapunk, amely azonban az (I) általános képletű (R = metil) tiol és a (II) általános képlet alá eső diszulfid (R = metil) keveréke. Ezt a terméket 200 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban felkeverve a tiol feloldódik, a diszulfid oldhatatlanul visszamarad, így szűréssel a két anyag elválasztható. A szűrletből pH állítással a 2-(metoxi-karbonil-amino)-lH-benzimidazol-5-tiol kicsapható, amely a számított mennyiség 40%-a. Op: 435 °C. 16. példa Bisz[ 2- ( metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol-5(6)-il]-diszulfid redukciója aluminiummal a 177 418 ljsz. magyar szabadalom alapján. 16/1. A reakciót a szabadalom 8. sz. példája szerint vezettük. 5,5 g bisz[2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol-5(6)-il]-diszulfidot 150 ml forró ecetsavban oldunk és nitrogén atmoszférában részletekben 2 g fluka alumíniumot adunk hozzá. 2 órán át forraljuk, majd a fel nem oldódó alumíniumot forrón kiszűrjük (tömege 1,7 g). A szürletet szobahőmérsékletre hütjük, a kivált terméket kipreparáljuk, tömege 5,2 g. A termék vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítva a kiindulási anyaggal azonos. 16/2. A reakciót a szabadalom leíró részében foglalt kitanítás alapján hajtottuk végre. 5,5 g bisz[2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol-5(6)-il]-diszulfidot felszuszpendálunk 150 ml 10 t%-os sósav és 50 ml víz oldatában, majd forrpontig melegítjük. Ezután 15 perc alatt beadagolunk 1 g alumíniumot részletekben. Csapadékkiválás és erős habzás észlelhető. Az aluminium fokozatosan oldódik. Amint az összes fém feloldódott a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd sósav-sót kiszűrjük, megszáritjuk. Tömege: 2,7 g. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a kiindulási anyaggal azonos. A szürlet savasságát 20 t%-os nátrium-hidroxidoldat adagolásával pH = 4-ig tompítjuk, fehér csapadék válik ki. Kipreparálva tömege 2,7 g. Ez utóbbi terméket 50 ml víz és 20 ml 40 t%-os nátrium-hidroxidoldatban jól elkeverjük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, száraz tömege 1,3 g, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a kiindulási anyaggal azonos. A lúgos szűrlet pH-ját 10 t%-os sósav oldattal 4-re állitjuk, a kivált csapadékot kipreparáljuk. Tömege: 1,8 g, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján az (I) általános képletű tiollal azonos (R = metil). Kitermelés: 32,7%. Op: 435 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
