196184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cimetidin-A módosulat előállítására
2 196184 3 A találmány tárgya új eljárás cimetidin (kémiai nevén: N-ciano-N’-metil-N”-[ 2-/(5- -metil-imidazol-4-il)-metiltio/-etil )-guanidin) .A" módosulatának előállítására cimetidin-H (vagy más néven: cimetidin-M-1 ) módosulatból. Ismert, hogy a cimetidin kiváló hisztamin Hí-receptor-blokkoló és mint ilyen igen hatásos fekélyellenes-gyógyszer hatóanyaga [J. Int. - Med. Rés. 3, 86 (1975)]. Ismert az is, hogy a cimetidin polimorfét mutat, azaz több, morfológiailag markánsan eltérő módosulata van. Legkorábban az .A' módosulat jellemzőit tisztázták az irodalomban (lásd például a 1 543 238 sz. brit szabadalmi leírást), azonban 1979-ben pedig 4 módosulatot (Gazz. Chim. Ita. 109, 535), 1985-ben pedig 7 morfológiailag jól elkülöníthető (kristályvizes, illetve kristályvíz-nélküli) módosulatot [J. Pharm. Biomed. Anal. 3, 303 (1985)] foglaltak össze. A humán terápiában a cimetidinnek a fent említett 1 543 238 sz. brit szabadalmi leírásban pontosított .A" módosulata került bevezetésre és a mai korszerű gyógyszerkönyvek előírásában is ez szerepel. Ugyanakkor azonban az elmúlt időszakban a fejlesztő munkák során a cimetidin-molekula különböző kémiai szintézisekkel történő előállítására is sor került. Ezek a módszerek a műszaki fejlődést szolgálták, a szintézist leegyszerűsítették, azonban gyakran az .A' módosulattól eltérő morfológiájú cimetidint eredményeztek. így például a magyar kutatók által kidolgozott, vizes metilaminos zárólépéssel végződő cimetidin szintézis (lásd 2 103 206 sz. brit szabadalmi leírás) során a kristályosítás körülményeitől függően cimetidin-Z (lásd 2 108 117 sz. brit szabadalmi leírás) vagy cimetidin H-monohidrát (lásd a 2 101 991 sz. brit szabadalmi leírást) keletkezik. Szilárd halmazállapotú cimetidin_gyógyszer formák előállítása esetén következésképpen szükség van ezen módosulatok további átalakítására. A már többször említett 1 543 238 sz. brit szabadalmi leírás szerint vízmentes szerves oldószeres, ezen belül előnyösen izopropil-alkoholos vagy acetonitriles átkristályositás vezet cimetidin-A módosulathoz. Cimetidin-H (illetve másnéven: cimetidin-M-1) módosulatból is készítették izopropilalkoholos átkristályositással cimetidin-A-t (lásd 185 636 sz. magyar szabadalmi leírás 3/a. és b. példája). Közismert azonban, hogy a fenti szerves oldószeres átkristályosítás több hátrányt mutat. Ezek közül kiemelendő az, hogy ez a módszer mindig jelentős mennyiségű termékveszteséghez vezet, továbbá az, hogy az oldószerek ára az utóbbi évtizedben ugrásszerűen megnőtt. A technológiai nehézségek között nem hagyható figyelmen kívül ezen oldószerek mérgező- és tűz-, illetve robbanásveszélyes tulajdonsága sem. A találmány célja tehát olyan eljárás kidolgozása, mely szerves oldószer teljes elhagyáséval teszi lehetővé cimetidin .A’ módosulatának előállításét. Eljárásunk kidolgozásának megalapozásához először beható termoanalitikai vizsgálatiknak vetettük alá a 2 101 991 sz. brit szabadalmi leírás szerint előállított cimetidin-H- monohidrát-módosulatot és azt találtuk, hogy az anyag normál felfűtési sebesség alkalmazása esetén 70 °-80 °C körüli hómérséklet-tartományban megömlik és a kristályvíz eltávolítása után egy reprodukálhatatlan öszszetételű módosulat-keverék keletkezik. Kísérleteink során azonban meglepő móron azt tapasztaltuk, hogy ha a hóközlést a minta körüli térben megfelelő hőmérsékletű áramló gázzal végezzük, kitűnő lehetőség kírálkozik a cimetidin-H ( M — 1 ) módosulatának ipari méretben végrehajtható kedvező átala- 1 itására. Ez a felismerés azért váratlan, mert a cimetidin-monohidrátok dehidratálásának megvalósításáról az irodalom nem ad semmifé- 1? kitanitást. A J.Pharm.Biomed.Anal. 3, 303 (1985) alatt megjelent dolgozat is csak annyit lözöl, hogy a .H’, vagy más jelölés szerint ,M-1" módosulat fény hatására vagy szobahőmérsékleten való több hónapos tárolást követően olyan változást szenvedhet, melynek eredményeképpen az infravörös spektrumban megjelenik néhány, az .A" módosulat jellemző távjai közül. Ugyanakkor jól ismert, hogy a ( imetidin .A" módosulatát mindeddig vízmentes szerves oldószerben végrehajtott kristályosítással (lásd az idézett 1 543 238 sz. brit szabadalmi leírást), vagy kevés vizet tartalmazó szerves oldószeres kristályosítással (lásd az idézett 2 101 991 sz, brit szabadalmi leírást) tudták először előállítani. Találmányunk alapja tehát az a felismerés, hogy a cimetidin H (vagy más néven cimetidin-M-1) módosulatból a cimetidin-A igen egyszerűen kivitelezhető dehidratációval előállítható. A találmány eljárás cimetidin .A" módosulatának előállítására cimetidin-H (vagy másnéven: cimetidin-M-1) módosulatból, amely abban áll, hogy a kiindulási anyagként használt cimetidin-H (vagy más néven cimetidin- M-l) módosulatot 40-110 °C-ra előnyösen 60-100 °C-ra előmelegített, áramló gázzal létrehozott hőközléssel, előnyösen a kristályos állapot folyamatos fenntartása mellett dehidratáljuk. A találmány szerinti eljárásban a dehidratálásra gázként levegőt., inert gázt, nitrogént használunk. A gáz áramoltatását túlnyomással vagy vákuummal biztosítjuk. Célszerű programozott felfütést alkalmazni és a dehidratálás hatásfokát mechanikai módszerekkel 'keveréssel, átmozgatással) vagy fluidizációs technikával javíthatjuk. A kiindulási anyagként használt cimetidin-H-t a fent említett 2 101 991 sz. brit 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
