196184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cimetidin-A módosulat előállítására
4 196184 5 szabadalmi leírásban ismertetett módon (szerves oldószer kizárásával) állítjuk elő, illetve az ott ismertetettt módon bármely cimetidin-módosulat vizes kristályosításával - gyors hűtést alkalmazva - kaphatjuk. Tapasztalataink szerint előnyös a dehidratálás hatásfokának javítására homodiszperz vagy közel homodiszperz rendszerből kiindulni. A szemcseméretek beállítását szitálással végezhetjük. A találmány szerinti eljárás elvégezhető nuccs- vagy centrifuganedves cimetidin-H-ból is, melynek nedvességtartalma kristályosítás közegéből eredő víz. Ilyenkor programozott felfűtéssel, aránylag alacsonyabb hőmérséklet-tartományban (40 °-50 °C-on) végezzük a cimetidin-H szárítását, majd ezt követően a fokozatosan emelt hőmérsékleten való kezeléssel egy lépésben megvalósíthatjuk a módosulat-változást eredményező, találmány szerinti eljárást. A találmány szerinti eljárás előnyeit az alábbiakban foglalhatjuk össze: 1. ) Kitűnő minőségű, a gyógyszerkónyvi előírásoknak megfelelő végterméket kapunk. 2. ) Nincs szükség drága tűz-, és robbanásveszélyes szerves oldószerre, így kiiktatható az oldószer-forgalom, oldószer-regenerálás is. 3. ) Az eljárás megvalósítása semmiféle speciális berendezést nem igényel. Sőt, az ipari megvalósítás úgy is kivitelezhető, hogy a 2 101 991 sz. brit szabadalmi leírás szerint előállított, illetve kristályosított kiindulási anyagot (a cimetidin .H"-t) szűrés, illetve centrifugálás után programozott felfütéssel közvetlenül szárítjuk, illetve dehidratáljuk. A találmányt az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa Cimetidin .H’ módosulatból (előállítását lásd 2 101 991 sz. brit szabadalmi leírásban) szitafrakciókat szitálunk, majd a 0,25- -0,125 mm szemcseátmérőjű frakcióból kimérünk 50 g Cimetidin-.H'-t és azt egy 5 cm átmérőjű és 40 cm hosszúságú csőbe töltjük, mely alulról sűrű szitaszövettel van lezárva, felülről pedig szivócsonk található rajta. A csőnek a szitaszövet alatti részébe hőmérőt szerelünk, valamint ide csatlakoztathatjuk a megfelelő hőmérsékletű levegő előállítására alkalmas fűtőberendezést is. Az oszlop tetején található szívócsonkot egy ciklon-rendszerű laboratóriumi porleválasztó közbeiktatásával a hálózati vákuumvezetékre kötjük. Az oszlop középső részén aluminiumfóliás takarást alkalmazunk, hogy csökkentsük a höveszteséget. Az így összeállított és lezárt berendezésben ezután megkezdjük a bemért 50 g cimetidin .H' (M-l) lebegtetve dehidratálását, ügyelve arra, hogy a légáramlás se túl nagy, se túl kicsi ne legyen. A fluid-állapot stabilizálódását követően a belépő levegő hőmérsékletét 70 °C-ra szabályozzuk be, és egy órán át ezen a hőfokon tartjuk ±3 °C határokon belül. Az egy óra elteltével a belépő levegő hőmérsékletét 80 °C-ra állítjuk be, az előbb leírtaknak megfelelően, majd újabb egy óra elteltével a hőmérsékletet 90 °C-ra szabályozzuk be. Egy-egy órás izoterm szakaszokkal az oszlopra beáramló levegő hőmérsékletét 110 °C-ig emeljük, majd újabb egy óra elteltével szobahőmérsékletű levegő átáramoltatásával lehűtjük a rendszert 70 °C-alá. Ezután a fluidizáló csőből kiszedjük az anyagot, melynek infravörös színképének jellemző sávjait a következő adatsor mutatja be: A termék infravörös-spektrumának jellemző adatai: (cm-1): 3401, 3226s, 3142s, 3098, 3051, 3038, 2995, 2943, 2898, 2621, 2298, 2237, 2178s, 1662, 1623s, 1588s, 1502, 1466, 1454s, 1443, 1422, 1403, 1388s, 1347s, 1308, 1283, 1243, 1228, 1204s, 1156s, 1124, 999, 954s, 864, 842, 832, 800, 764, 755, 743, 716, 688s, 667s, 635s, 603, 560, 534, 428, 418. (s jelentése: szignifikáns csúcs) A kapott cimetidin .A' termék tömege: 32.7 g. A porleválasztóból visszanyerünk 11.8 g anyagot, mely morfológiailag nem egységes, így a folyamat elejére visszavihetó. 2. példa 3,4 g (a kristályvízen felül 1,6% vizet tartalmazó) cimetidin „H'-t (vagy M-l-et) kristályosító tálban olyan térbe helyezzük, amelybe 62 °-64 °C-os levegőt áramoltatunk. 3 órai levegőbefúvás után az anyagot kivesszük, mérjük. Termék: 3,12 g (140 °-141 °C olvadáspontú) cimetidin .A‘, melynek IR-spektruma megegyezik az 1. példában megadottal. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás cimetidin (kémiai nevén: N-ciano-N’-metil-N”-[2-/(5-metil-imidazol-4-il)-metiltio/-etil]-guanidin) ,A‘ módosulatának előállítására cimetidin-H (vagy másnéven: cimetidin-M-1) módosulatból, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagként használt cimetidin-H (vagy más néven cimetidin-M-1) módosulatot 40-110 °C-ra, előnyösen 60-100 °C-ra előmelegített, áramló gázzal létrehozott hóközléssel, előnyösen a kristályos állapot folyamatos fenntartása mellett dehidratáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dehidratáló gázként levegőt, inert gázt, nitrogént használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehidratálást biztosító géz áramoltatását túlnyomás vagy vákuum alkalmazásával biztosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 £5 60 65 4
