196183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-1-ol és származékai és hatóanyagként ilyen vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására
0 196183 6 rium-hidroxid és fázistranszfer katalizátor, például tetrabutil-aramónium-hidrogén-szulfát jelenlétében. A reakcióhőmérséklet 0-50 °C közötti érték. Azokat a vegyületeket, amelyekben X jelentése aminocsoport, úgy állítjuk elő, hogy (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése nitrocsoport, az F lépésnél leirt módon hidrogénezünk. Azokat a vegyületeket, amelyekben X jelentése -NHCOR2, a megfelelő, a fentiek szerint nyert aminovegyület (X = NH2) acilezésével, például (R2C0>20 általános képletű vegyülettel való acilezéssel, lényegében az F lépésnél leirt módon állítjuk elő. D lépés A (VII) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, (VIII) általános képletű vegyületek nitrálásával állítjuk elő (D reakcióvázlat). A nitrálás jó szelektivitással a gyűrű 7-es helyzetében megy végbe. A nitrálást koncentrált kénsav és salétromsav keverékével végezzük, -10 és 30 °C közötti hőmérsékleten. E lépés (IX) általános képletű vegyületek előállítását (VII) általános képletű vegyületek hidrogénezésével végezzük (E reakcióvázlat). A hidrogénezést alkalmas katalizátor, például nemesfém, például palládium, platina- vagy ródiumkatalizátor jelenlétében és alkalmas közegben, például jégecetes vagy etanolos közegben végezzük. A reakcióhőmérséklet 20- -40 °C, a nyomás 69-4140 Pa. F lépés (X) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületek acilezésével nyerünk (F reakcióvázlat). Acilezószerként például (R2C0)20 általános képletű savanhidrideket használunk és a reakciót oldószer, például R2COOH általános képletnek megfelelő karbonsav jelenlétében, 80-120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. G lépés (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -NHCOR2 vagy -NO2 csoporttól eltérő, valamely előző A-F eljárással nyert (XII) általános képletű vegyület és alkalmas fémhidrid, például LiAlHí reagáltatásával állítjuk elő (G reakcióvázlat). A reakciót oldószer, például éterek, így például tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán vagy ezek keverékének jelenlétében,-20 és +20 °C közötti hőmérsékleten végezzük, majd a terméket hidrolizáljuk. Olyan vegyületeket, amelyekben X jelentése -NO2 csoport, úgy állítunk elő, hogy (XII) általános képletű vegyületet, amelyben X = -NO2, NaBHí-del alkalmas reakciókőzegben, például ecetsav, sósav vagy vizes foszforsav oldat jelenlétében redukálunk. H lépés (XIII) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése nem -NHCOR2 csoport, (XII) általános képletű vegyületet alkalmas szerves fémvegyülettel, például R5LÍ általános képletű vegyülettel - a képletben Rs jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - reagáltatunk (H reakcióvázlat). A reakciót alkalmas oldószer, például éterek, így például tetrahidrofurán, dietil-éter vagy dioxán jelenlétében 10-50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (XII) képletű vegyület és RsLi reagáltatásával kapott terméket hidrolizálva nyerjük a (XIII) képletű vegyületet. Azokat a vegyületeket, amelyekben X jelentése -NHCOR2 csoport, előállíthatjuk az A-H reakciók különböző sorrendben való alkalmazásával. A (Xl-a) képletű vegyületet például előállíthatjuk az (I-a) reakcióvázlat szerint. J lépés (XIV) általános képletű vegyületeket úgy állítunk elő, hogy (XII) általános képletű vegyületet (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (XVI) általános képletű vegyületet (XIV) általános képletű vegyületté alakítjuk (J reakcióvázlat). Az első reakciót alkalmas közegben, például trifluor-ecetsavban, ecetsavanhidridben vagy alkoholos sósavban végezzük, 70-120 °C hőmérsékleten. A második reakciót alkalmas oldószerben, például benzolban vagy toluolban 80-120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. L lépés (XVIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -NHCOR2 és - NO2 csoporttól eltérő és Rs jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, előállíthatunk, ha (XIV) általános képletű vegyületet (í-Bu)2A1H vagy RsLi vegyülettel reagáltatunk a G vagy H eljárásnál leírtak szerint (K reakcióvázlat). Bár az előzőekben ismertetett reakciók szerint olyan vegyületeket állítottunk elő, amelyekben n = 2, de ezek alapján a megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával a további, találmány szerinti vegyületek (n = 1) előállítása is értelmezhető. így például (Ilb) általános képletű vegyületet nyerünk, ha (III) általános képletű vegyületet 1,3-ciklopentadionnal reagáltatunk az A lépésnél leírtak szerint, majd annak ciklizálá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
