196183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-1-ol és származékai és hatóanyagként ilyen vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására
37 196183 38 9-(3-Klór-benzil-amino)-3,4-dihidroakridin-l(2H)-on 8 g 9-amino-3,4-dihidroakrídin-l(2H)-ont 75 ml DMSO-ban szuszpendálunk, hozzáadunk 6 g porított kálium-hidroxidot és környezeti hőmérsékleten 45 percig keverjük. Ekkor 8,22 g 3-klór-benzil-bromidot adunk hozzá, majd 1,5 óra elteltével további 2,5 ml benzil-bromidot adagolunk, és a keverést további 45 percig folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyhez 210 ml vizet adunk, keverjük és a kiváló szemcsés csapadékot szűrjük, vízzel és dietil-éterrel öblítjük. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel elkeverjük, majd ismét szűrjük és szárítjuk. A kapott szilárd anyag mennyisége 6 g, op-ja 137,5-140 °C. Ennek egy részét 1 : 1 arányú toluol/hexán elegyból átkristályosítva analitikailag tiszta terméket nyerünk, op-ja 139-141 °C. Elemanalizis a C20H17CIN2O összegképletü vegyületre: számított: C 71,32%; H 5,09%; N 8,32%; mért: C 71,18%; H 5,20%; N 8,34%. 47. példa 48. példa 9-(4-Klór-benzil-amino)-3,4-dihidroakridin-l(2H)~on 8 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 75 ml DMSO-ban szuszpendálunk, hozzáadunk 6,1 g porított kálium-hidroxidot és fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 10 ml DMSO-ban oldott 7,3 g 4-klór-benzil-kloridot adunk és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ekkor a reakcíókeverékhez 200 ml vizet adunk, fél órán át keverjük, a csapadékot elválasztjuk, vizzel mossuk, diklór-metánban felvesszük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Betöményités után a kapott szilárd anyagot etil-étei'rel elkeverve 9,3 g terméket nyerünk, op-ja 162-164,5 °C. Elemanalízis a C2oHnClN20 összegképletü vegyületre: számított: C 71,32%; H 5,09%; N 8,32%; mért: C 71,38%; H 5,06%; N 8,26%. 49. példa 3,4-Dihidro-9~[(2,3,4,5,6-pentafluor-ben - zil)-amino]-akridin-l(2H)-on 7,45 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 70 ml DMSO-ban szuszpendálunk, hozzáadunk 6 g porított kálium-hidroxidot, majd a kapott oldathoz 10,5 g pentafluor-benzil-bromidot adagolunk és két órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakciókeveréket 200 ml vízhez adjuk és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, vizzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezt az anyagot közvetlenül magnézium-szilikátos oszlopra adagoljuk, etil-acetáttal eluáljuk, amikoris sötét olajos terméket nyerünk. A kívánt terméket flash kromatográfiás módszerrel (etil— -acetát) tisztítjuk, amikoris 5,8 g szilárd anyagot nyerünk, op-ja 119-124 °C. Ennek 2 g-os adagját 1 : 4 arányú etil-acetát/hexán elegyból átkristályositva 1,3 g analitikailag tiszta poi'-anyagot nyerünk, op-ja 122- -124 °C. Elemanalizis a C2oHi3FsN20 összegképletü vegyületre: számított: C 61,27%; H 3,34%; N 7,14%; mért: G 61,23%; H 3,28%; N 7,12%. 50. példa 3,4-Dihidro-9-(2-trifluor-metil-benzih -amino )-akridin-l (2H)-on 300 ml toluolt és 200 ml 30%-os kálium-hidroxidot összekeverünk, hozzáadunk 8 g 9-amino-3,4-dihidroakridín-l(2H)-ont és katalizátorként 3,2 g tetrabutil-ammóniura-hidrogén-szulfátot. A kétfázisú keveréket keverés közben visszafolyatásig (90 °C) melegítjük, majd cseppenként 1 óra leforgása alatt 50 ml toluolban oldott 30 g 2-trifluor-metil-benzil-bromidot adagolunk és a melegítést még két órán át folytatjuk. Ekkor a reakciókeveréket 500 ml jégre öntjük, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telitett konyhasó oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, betőményitjük és a kapott olajos anyagot preparativ HPLC eljárással (etil-acetát) tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk és a maradékot 1 : 1 arányú etil-acetát/hexán elegyból átkristályosítva 6,49 g terméket nyerünk. Op-ja: 167 °C. Elemanalizis a C21H17F3N2O összegképletü vegyületre: számított: C 68,10%; H 4,63%; N 7,56%; mért: C 67,85%; H 4,67%; N 7,55%. 51. példa 3,4-Dihidvo-6-fluor-9-(2-tvifluor-melU- -benzil-amino)-akridin-l (211 hon 7,6 g 9-amino-3,4-dihidro-6-fluor-akri -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
