196183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-1-ol és származékai és hatóanyagként ilyen vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására
39 196183 40 din-l(2H)-ont 85 ml DMSO-ban szuszpendálunk, hozzáadunk 6 g poritott kálium-hidroxidot, majd a kapott oldathoz, keverés közben, 7,8 g 2-trifluor-metil-benzil-kloridot adagolunk és a keverést két órán át folytatjuk, miközben még kétszer 1 ml benzil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyhez ezután 210 ml vizet adunk, a szemcsés csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, diklór-metánban oldjuk, a kapott oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A maradékot éterrel elkeverve 10,3 g terméket nyerünk, op-ja 146-151 °C. Ennek 4 g-os részletét 20 ml n-butil-acetátból átkristályositva 3,2 g analitikailag tiszta poranyagot kapunk, op-ja 149-152 °C. Elemanalizis a C21HWF4N2O összegképletü vegyületre: számított: C 64,94%; H 4,14%; N 7,21%; mért: C 64,65%; H 4,25%; N 7,39%. 52. példa. 3,4-Dihidro-9-(3-trifluor-metil-benzil-aminol-akridin-1 ( 2H )-on 150 ml toluolt és 700 ml 30%-os kálium-hidroxidot összekeverünk, hozzáadunk 3 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont és 0,72 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot. A reakciókeveréket keverés közben, gőzfürdőn melegítjük és hozzáadunk cseppenként egy óra alatt 30 ml toluolban oldott 13,5 g 3-trifluor-metil-benzü-bi-omidot és a melegítést további egy órán át folytatjuk, mialatt a reakció teljesen végbemegy. A szerves fázist ezután elválasztjuk, jéghideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot 10 ml etil-acetáttal hígítjuk és preparativ HPLC eljárással (etil-acetát) tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot diklór-metán/hexán elegyböl átkristályosítva 2,20 g szilárd anyagot nyerünk. Op-ja 147-149 °C. Elemanalizis a C21H17F3N2O összegképletü vegyületre: számított: C 68,10%; H 4,63%; N 6,56%; mért: C 68,23%; H 4,77%; N 7,60%. 53. példa 3,4-Dihidro-9-(4-trifluor-metil-benzil-amino)-akridin-l (2H)-on 300 ml toluolt és 200 ml 30%-os kálium-hidroxidot összekeverünk és hozzáadunk 8 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont és 3,2 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyatásig melegítjük, majd cseppenként egy óra alatt hozzáadunk 50 ml toluolban oldott 30 g 4-trifluor-metil-benzil-bromidot és a melegítést négy órán át folytatjuk. Ekkor az anyagot 50 ml jégre öntjük, a vizes fázist elválasztjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot preparativ HPLC eljárással (etil-acetát) tisztítjuk és az elválasztott terméket 1 : 1 arányú diklór-metán/pentán elegyböl átkristályositjuk. A kapott anyag mennyisége 3,87 g, op-ja 174- -176 °C. Elemanalizis a C21H17F3N2O összegképletü vegyületre: számított: C 68,10%; H 4,63%; N 7,56%; mért: C 68,46%; H 4,81%; N 7,39%. 54. példa 3,4-Dihidro-9-(4,4-difenil-butil-amino)-6-trifluor-metil-akridin-l(2H)-on, maleát 9-Amino-3,4-dihidro-6-trifluor-metil-akridin-l(2H)-on 125 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 3,6 g kálium-terc-butoxidot adunk, majd a kapott oldathoz 8,4 g 4,4-difenill-butil-metán-szulfonátot adagolunk. Három óra eltelte után 0,8 g mezilátot adagolunk és még 1 g butoxidot. A keverést további egy órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 300 ml vízre öntjük. A vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd magnézium-szilikéttal töltött oszlopon etil-acetáttal eluáljuk. A kapott sötét olajat preparativ HPLC eljárással (5% etil-acetát-diklór-metán ) tisztítjuk, amikoris 2,15 g szilárd anyagot nyerünk, op. 130-133 °C. Ezt az anyagot etil-éterben oldjuk és maleinsav izopropanolos oldatával megsavanyitjuk. A kiváló csapadékot elválasztjuk, szárítjuk, mennyisége 2,4 g, op-ja 129-133 °C. Ezt 3 : 1 arányú ciklohexán/aceton elegyböl átkristályositva 2,1 g szilárd terméket nyerünk, op-ja 139-142 °C (bomlik). Elemanalízis a C30H27F3N2O.C4H4O4 összegképletü vegyületre: számított: C 67,54%; H 5,17%; N 4,63%; mért: C 67,68%; H 5,20%; N 4,56%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
