196182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos tiol származékok előállítására
4 196182 5 A reakciót végrehajthatjuk semleges szerves oldószer, mely előnyösen apoláros szerves oldószer, úgymint diklórmetán, benzol, xilol, toluol vagy hasonló, jelenlétében, vagy anélkül. Ha az amin és a szulfid reagens folyékony, vagy ha a szilárd amin oldódik egy folyékony, szulfid-reagensben, a reakciót előnyösen külön hozzáadott oldószer nélkül hajtjuk végre. Nem lényeges, hogy a reakcióban milyen erős savat használunk, és a következő szervetlen vagy szerves savak egyike lehet például sósav, hidrogén-bromid, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav stb. A HS-A-Rm X" kvaterner amin-tiol-származékok előállítását -20 - +100 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük. A reakciót előnyösen az 50-70 °C hőmérséklettartományban hajtjuk végre. A szulfid-reagenst, az aromás amint és a savat előnyösen, úgy használjuk, hogy a szulfid és a sav ekvimoláris arányban van jelen, mig az amin feleslegben van, például két-három mól amint használunk egy mól szulfidhoz vagy savhoz. A kvaterner amin tiol-származék egy vele kapcsolódó ellenionnal rendelkezik, melyet az alkalmazott sav határoz meg. Az természetesen lehetséges, hogy ennél a pontnál szokásos módszerekkel más ellenionra cseréljük ki az eredetit. 1. példa l-(2-Merkapto-etil)-piridinium-metánszulfonát előállítása (C reakció egyenlet) Piridinium-metánszulfonát piridines szuszpenziójához, melyet metánszulfonsav (1,95 ml, 0,03 mól) hűtés közben cseppenként piridinhez (8,0 ml, 0,099 mól) adásával állítunk elő, 1,96 ml (0,033 mól) etilén-szulfidot adunk. A kapott keveréket 16 órán át 55 °C-on kevertetjük, majd csökkentett nyomáson sűrű sziruppá töményítjük, melyet néhány milliliter vízzel keverünk össze. Az oldatot p-bondapak C-18 oszlop (40x16 cm) tetejére visszük, majd vízzel leoldjuk. A megfelelő frakciók liofilezésével 6,5 g (91%) színtelen szirupot kapunk. IR (film) -imaxi 2300-2600 (br, SH), 1635 (piridinium), 1490, 1200 (szulfonát), 1068, 1060, 1045, 791, 780 er1, iHNMR (DMSO-de) S: 2,32 (3H, S, CH3SO3-), 2,61, 2,70, 2,73, 2,82 (1H, A2B rendszer B része, SH), 3,07 (2H, m [D2O-val, 3,08 (2H, t, J^6,5 Hz)], CH2S, 4,76 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N*), 8,19 (2H, m, piridinium irr-H-j), 8,6 (1H, m, piridinium o-H-ja), 9,08 (2H, dd, .7=6,8 Hz, J= 1,4 Hz piridinium o-H-ja): UV (H2O) \max: 206 (£5230), 258 (£3760) mo. A módszer l-(2-Merkapto-etil)-piridinium-klorid előállítása (D reakcióegyenlet) 9,4 g (0,04 mól) nyers l-(2-merkapto-etil)-piridinium-metánszulfonát vizes oldatát permutit S-l Cl" oszlop (2,5 x 41 ml) tetejére visszük. Az oszlopot 0,5 ml/perc sebességű vízzel eluláljuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük, majd liofilezve 7,0 g (100%) sárgás szirupot kapunk, melyet tisztítás nélkül használunk a kővetkező lépésben JH NMR (D2O) é: 3,22 (2H, m, CH2S), 4,88 (m, CH2N*), 8,18 (2H, m, piridinum m" H-ja), 8,7 (1H, m, piridinium-p-H-ja), 9,0 ppm (2H, m, piridinium o-H-ja). B. módszer (E reakcióegyenlet) 5,6 ml (70 mmól) jeges vizben előre lehűtött piridinhez 4,06 g (35 mmól) piridin-hidrokloridot, majd 2,1 ml (35 mmól) etilén-szulfidot adunk. A keveréket 65 °C-ra melegítjük, majd 75 percig kevertetve kétfázisú rendszert kapunk. A könnyebb fázist eltávolítjuk. A maradék olajat 5 x 10 ml éterrel mossuk, majd nagy vákuumban bepárolva 90- -100%-os kitermeléssel kapjuk a címben szereplő terméket, melyet ebben az állapotban használunk a következő lépésben. para-Nitro-benzil-3-[2-(l-piridinium)-etiltio)-6a—[ l-( R-hidroxi-etil ]- 7-oxo-l-azabiciklo-[3.2.0] bept-2-én-2-karboxilát-klorid előállítása (F reakcióegyenlet) 6,09 g (17,5 mmól) p-nitro-benzil-6-oc-[l-(T^-hidroxi-etilJ-S^-diox-l-azabiciklo [3.2.0] heptán-2-karboxilát 20 ml acetonitriles oldatát nitrogénatmoszférában +5 °C-ra hűtjük, majd egymás után diizopropil-etil-aminnal (3,65 ml, 21,0 mmól) és difenil-klór-foszfáttal (4,34 ml 21,0 mmól) kezeljük. A kapott keveréket 30 percig 5 °C-on kevertetjük, -5 °C-ra hűtjük majd egymás után 4,3 g (24 mmól) nyers l-(2-merkapto-etil)-piridinium-klorid 1,0 ml N,N-dimetilformamidos oldatával és cseppenként 3,65 ml (21,0 mmól) diizopropil-etil-aminnal kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-on kevertetjük 1 óráig. -30 °C- ra hűtjük és további 15 percig kevertetjük A szilárd anyagot kiszűrjük, majd hideg (-30 °C) acetonitrillel mossuk így 5,77 g (65%) anyagot kapunk. IR (nujol) ó«ax:3300 (OH), 1775 (ú-lalctám C=0), 1690 (PNB észter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
