196182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos tiol származékok előállítására
6 196182 7 C=0 kötése). 1630 (piridinium), 1605 (PNB észter fenil-csoportja), 1515 (NO2), 1335 cm-1 (N02), NMR (DMSO-ds) i: 1,17 (3H, d, J=6,l HZ, CH3CHOH), 3,2-3,73 (5H, H-4, H-6, (CH2S) 3,75-4,5 (2H, Hs, CH3CHOH), 4,92 12H, brt, J=6,5 Hz, CH2NM, 5,18 (1H, d, J-4,9 Hz, OH), 5,37 (AB q középpontja, J a, b-14,2 Hz, PNB CH2 csoportja), 7,69 (2H, d, 7^8,7 Hz, PNB o-H-ja), 8,24 (d, J-8,7 Hz, PNB CH2-je), 7,69 (2H, d, 8,7 Hz, PNB o-H-ja), 8,24 (d, 8,7 Hz, PNB Hm-je), 8,0-8,4 (4H, PNB m-H-ja, piridinium m-H-ja), 8,66 (1H, m, piridinium-o-H-ja), 9,17 (2H, széles , J=5,5 Hz, piridinium o-H-ja). A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd 150 ml éterrel higitjuk. A felülúszót leöntjük, és a kapott gumit annyi acetonitrilt tartalmazó 40 ml vízben oldjuk, hogy oldatot kapjunk, melyet u-bondapak C-18 oszlop (3 x 10 cm) tetejére viszünk és 150 ml 10% acetonitril -90% víz eleggyel oldunk le. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd miután az acetonitrilt csökkentett nyomáson eltávolitottuk, liofilezzük, így sárgás port kapunk. A termék magmágneses rezonancia spektruma azt mutatja, hogy a címben szereplő termék és a p-nitro-benzil-3-[2-(l-piridinium)-etil-tio]-6üc-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-2-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát 2:1 arányban vannak jelen. A port minimális mennyiségű vízben oldjuk, majd vízzel permutit S-l Cl* oszlopon (1,5 x 21 cm) mossuk keresztül. A megfelelő frakciók liofilezésével 1,8 g (20%) címben szereplő terméket kapunk. para-Nitro-benzil-3-f 2-(l-piridinium)-etiltioj-6x-[ 1 - (R)-hid roxi-etilj- 7-oxo-1 -aza biciklo- 13.2.0]hep t-2-én -2-karboxilá t-difenil-foszfá t előállítása (G reakcióegyenlet) 0,174 g (0,5 mmól) p-nitro-benzil-6=c-| 1- ( fi)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo| 3.2.0) heptán-2-karboxilát 2 ml acetonitriles oldatát nitrogénatmoszférában 0 °C-ra hütjük, majd egymás után 0,105 ml (0,60 mmól) diizopropil-etil-aminnal és 0,124 ml (0,60 mmól) difenil-klór-foszfáttal kezeljük. A kapott oldatot 30 percig 0 °C-on ke vertetjük, majd egymást követően l-(2-merkapto-etil)-piridinium-metánszulfonát (0,170 g, 0,72 mmól) 0,6 ml acetonitriles oldatával, majd 0,105 ml (0,6 mmól) diizopropil-etil-aminnal kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-on kevertetjük 15 percig, 7 ml hideg (0 °C) vízzel hígítjuk, majd u-bondapak C-18 oszlop (1,5 x 6,4 cm) tetejére viszszük. Az oszlopot 25-50% acetont, és 75-50% vizet tartalmazó eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesitjük, majd miután az acetonitrilt csökkentett nyomáson eltávolitottuk, liofilezzük, igy 0,33 g (92%) sárgás port kapunk. TR (KBr) .'naxíSBOO-SOOO (OH), 1765 (a Û-laktám C=0), 1690 (a PNB észter C=0), 1625 (piridinium), 1585 (fenil), 1510 (NO2), 1330 (N02), 885 cm*1 (NO2), ‘H NMR (DMSO-de) 1:1,16 (311, d, 7=6,2 Hz, CtfsCHOH), 4,87 (211, brt, .7=6,6 Hz CHzS), 5,37 (ABq közepe, J a, b = 14,3 Hz, PNB CH2 csoportja), 6,7-7,5 (fenil), 7,68 (d, 7=8,8 Hz, PNB o-H-ja), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, PNB o-H-je), 8,0-8,3 (m, piridinium m-H-ja), 8,4-8,8 (1H, piridinium p-H-ja), 9,09 (211, dd J = 1,3 Hz, piridinium o-H-ja). 3-[2-í l-Pirídinium)-etiltio]-6cc-[ l-ÍR)-hidroxi-etil- 7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0 lhept-2-én- -karboxilét előállítása A eljárás (H reakcióegyenlet) 0,16 g (0,22 mól) p-nitro-benzil-3-)2-( 1- piridinium)-etíltíoj-6oc-[l-(R)-hidroxi-etil|-7- -oxo-l-azabiciklo| 3.2.0]hept-2-én-karboxilát-difenil-foszfát 10 ml nedves tetrahidrofurános oldatához 10 ml étert, 16 ml (0,05 M) kálium-hidrogén-foszfát-nátrium-hidroxid puffert (pH 7,4) és 0,16 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 1 órán át 25 °C-on 0,27 MPa nyomás alatt hidrogénezzük. A két fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 2 x 3 ml vízzel extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük, 2 x 10 ml éterrel mossuk, majd miután a szerves oldószerek nyomaiL csökkentett nyomáson eltávolitottuk, u-bondapak C-18 oszlop (1,5 x 6,2 cm) tetejére visszük. Az oszlopot vízzel eluálva a megfelelő frakciókat egyesítve és liofilizálva 0,062 g (84%) sárgás port kapunk. IR (KBr) Vroax: 3700-3000 (OH), 1755 (ü-laktám C=0), 1630 (piridinium), 1590 cm"1 (karboxilát), >H NMR (D2O): 1,22 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3-CHOH), 2,92 (d, .7=9,1 Hz, H-4), 2,97 (d, J= 9,1 Hz, H-4), 3,20 (dd, J = 2,5 Hz, J= 6,1 Hz, H-6), 3,44 (t, J= 6,0 Hz, CH2S), 3,93 (dd, J = 9,1 Hz, J - 2,5 Hz, H-5, 4,82 (t, J = 6,0 Hz, CH2N*), 8,04 (m, piridinium m-H-ja): UV (H2O) Xmax: 259 (£ 5800), 296 (E 7030) mu, T1/2 = 13,5 = óra. ( 10~1 M koncentrációban mérve pH 7,4-es foszfát pufferben 36,8 °C-on). B módszer (I reakcióegyenlet) 5,77 g (11,4 mmól) p-nitro-benzil-3-[2-( 1- -piridinium)-etiltio]-6oc-( l-(f?)-hidroxi-etil]-7- -oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karboxilát-klorid 170 ml dikálium-hidrogén-foszfát-natrium-hidroxid puffer (0,2 M, pH 7,22) oldatához 30 ml tetrahidrofuránt, 30 ml étert és 5,7 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 22 °C-on 1 órán át 276 MPa nyomás alatt hidrogénezzük, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
