196178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású 3-helyettesített-2-oxindol-1 karboxamid származékok előállítására
11 196178 12 törzsbeli him egereken végezzük. A hatóanyagok beadása és a vizsgálat elvégzése előtt az egereket éjszakán át éheztetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket 5% etanolból, 5% Emulphor 620 jelzésű keverékből (zsirsav-poli-etilén-észterek keveréke) és 90X fiziológiás nátrium-klorid-oldatból álló vivóanyagban oldjuk. A vivóanyag kontrollként is szolgál. Logaritmikus léptékben növekvő dózisokat használunk (például ...0,32, 1,0, 3,2, 10, 32...mg/kg), a dózisokat - ahol ez lehetséges - nem a sav formára, hanem a só formára számítjuk. A hatóanyagokat orálisan (szájon át) adagoljuk, és a beadott minták koncentrációját úgy választjuk meg, hogy 10 ml/kg-os, azonos térfogatokat adjunk be. A vizsgált vegyületek hatékonyságát és a hatás erősségét Milne és Twomey fent említett módszerével határozzuk meg. Az egereket orálisan kezeljük, majd 1 órával később intraperitoneálisan (a hasüregbe) beadunk 2 mg/kg 2-fenil-l,4-benzokinont. Ezután az egereket azonnal, egyenként beletesszük egy fűtött, átlátszó kamrába, és a 2- -fenil-l,4-benzokinon beadása utáni 5. perctől kezdve további 5 percen át számláljuk az állatok hasának összehúzódásait. A fájdalomcsillapító hatás %-os értékét úgy számítjuk ki, hogy összehasonlítjuk a hatóanyaggal kezelt állatok hasi rángásainak számát az ugyanazon a napon vizsgált kontroll állatokon megfigyelt értékkel. Legalább négy ilyen (legalább öt állatból álló csoportokkal végzett) vizsgálatból meghatározzuk a dózis-hatás adatokat, és ezekből becslés útján kapjuk meg azt a dózist, amely a hasi összehúzódások számét a kontrolihoz képest 50%-ra csökkenti. Az (I) általános képletű vegyületeknek gyulladáscsökkentő hatásuk is van. E hatást patkányokon, a szokásos, carrageenin-nel kiváltott talp-ödéma vizsgálattal [Winter és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1963)] mutatjuk ki. 150-190 g testsúlyú, éber, felnőtt hím albino patkányokat megszámozunk, testsúlyukat lemérjük, és jobb lábuk bokájára oldalt tintával jelet teszünk. Az állatok lábát pontosan a jelig higanyba süllyesztjük. A higanyt egy olyan hengeres edénybe tesszük, amelyhez egy Statham-féle nyomásérzékelő kapcsolódik. A nyomásérzékeló kimenő, jelét egy szabályozó egységen keresztül mikrovoltaméterbe (feszűltségmérö műszerbe) vezetjük. Leolvassuk a higanyba merített láb által kiszorított higany térfogatát. A hatóanyagokat szondán keresztül adjuk be. A hatóanyagok beadása után 1 órával ödémát váltunk ki oly módon, hogy a megjelölt lábak tálpszövetébe 0,05 ml lX-os carrageenin-oldatot injektálunk. A kezelt lábak térfogatát közvetlenül ezután lemérjük. A carrageenin-injekció után 3 órával mért lábtérfogat-növekedés adja meg az egyedi gyulladásos válaszreakciót. Az (I) általános képletű vegyületeket - fájdalomcsillapító hatásuknál fogva - arra használhatjuk, hogy e vegyületeket emlösöknf k akut módon beadva a fájdalmat, például a műtét utáni vagy sérülés következtében fellépő fájdalmat csökkentsük. Ezen kívül, az (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk oly módon is, hogy emlősöknek krónikus betegségek, például a reumatoid artritisszel járó gyulladás tüneteit, valamint a csont-ízületi gyulladással és más, a váz-izomrendszer rendellenességeivel kapcsolatos fájdalmat. Ha egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját fájdalomcsillapító szerként vagy gyulladáscsökkentő szerként kívánunk használni, akkor e fűtőanyagot emlősöknek adagolhatjuk vagy ör magában, vagy pedig - előnyösen - gyógyászati készítmény formájában, gyógyászatilag elfogadható vivóanyagok és higítószerek kíséretében, a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. Egy hatóanyagot adagolhatunk orálisan vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével). A perenterális adagolási módok például az intravénás (vénába való), intramuszkuláris (izomba való), intraperitoneális (a hasüregbe veló), szubkután (bőr alá való) és a helyi adagolás. Egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítményben a vivóanyag és a hatóanyag súly szerinti aránya általában 1:4 és 4:1 között, és előnyösen 1:2 és 2:1 között van. Az adott esetben kiválasztott arány azonban olyan tényezőktől függ, mint például a hatóanyag oldhatósága, az alkalmazni kívánt dózis nagysága és az adagolás mód ja. Ha a jelen találmány szerinti valamely (I! általános képletű vegyületet orálisan kívánunk alkalmazni, akkor a hatóanyagot például tabletták vagy kapszulák, vagy pedig vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában adagolhatjuk. Az orális alkalmazásra szánt tablettákban általánosan használt vivőanyagck például a laktóz és a kukorica-keményítő, és általában a tabletták alapanyagához csúsztatószereket, mint például magnézium-sztearátot is adunk. A kapszula formájában orálisan adagolt készítmények alkalmas hígító szerei a laktóz és a megszáritott kukorica-keményitő. Ha vizes szuszpenziókat kívánunk orálisan alkalmazni, akkor a hatóanyaghoz emulgeálószereket és szuszpendálószereket is adunk. Kívánt esetben alkalmazhatunk bizonyos édesítő- és/vagy ízesítőszereket is. Az intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás alkalmazás céljaira általában a hatóanyag steril oldatait készítjük el, és az oldatok pH-ját megfelelően be kell állítanunk és pufferolnunk kell. Az intravénás alkalmazás esetében az oldott anyagok összkoncentrációját úgy kell szabályoznunk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
