196178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású 3-helyettesített-2-oxindol-1 karboxamid származékok előállítására
37 196178 38 um-szulfáton megszárltjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 32,6 g (hozam: 88%) N-(2-klór-acetil)-3- -klór-4-fluor-anilint kapunk. ' Az N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilin egy 26,63 g súlyú részletét alaposan összekeverjük 64 g vízmentes aluminium-kloriddal, és az elegyet 8,5 órán át 210-230 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána jég és 1 normál sósav kevert elegyére öntjük, majd a vizes elegyet további fél órán át keverjük. A szilárd részeket kiszűrjük (súlya: 22,0 g), majd feloldjuk etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyében, és az oldatot 800 g szilikagélen kro-matografáljuk. A megfelelő frakciókból az oldószert ledesztillálva 11,7 g N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint, majd 3,0 g 6-klór-5-fluor-2-oxindolt kapunk. Ez utóbbi terméket toluolból átkriátélyositjuk, ily módon 1,70 g (hozam: 7%) cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 196-206 °C. Az NMR-spektroszkópiai vizsgálat azt mutatja, hogy a terméket kis mennyiségű 4-klór-5-fluor-2-oxindol szennyezi. 39. példa 6-Fluor-5-metil-2-oxindol 11,62 g (57,6 mmól) N-(2-klór-acetil)-3- -fluor-4-metil-anilint alaposan összekeverünk 30,6 g (229,5 mmól) vízmentes alumínium-kloriddal, és az elegyet 4 órán át 210-220 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána lehűtjük, és 100 ml 1 normál sósav és 50 g jég elegyébe öntjük. Ekkor barna szinű, szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk és vizes etanolból átkristályosítunk. így három generációt kapunk, ezek súlya: 4,49 g, 2,28 g és 1,0 g. Az 1,0 g súlyú generációt vízből újra átkristályosítva 280 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 168,5-171 °C. 40. példa 6-Bróm-2-oxin dől 195 ml dimetil-szulfoxidhoz hozzáadunk 9,4 g nátrium-hidridet, majd hozzácsepegtetünk 22,37 ml malonsav-dimetil-észtert. Utána az elegyet 100 °C hőmérsékletre melegítjük, és 40 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez egyszerre hozzáadunk 25 g l,4-dibróm-2-nitro-benzolt, és a reakcióelegyet 4 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána 1,0 1 telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részeket ammónium-klorid-oldattal, utána vízzel, és végül telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszáritjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. Ily módón 22,45 g 2-(4-bróm-2-nitro-fenil)~malonsav-dimetil-észtert kapunk. 17.4 g 2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-malonsav-dimetil-észter és 4,6 g litium-klorid 150 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 3 órán át 100 °C hőmérsékletű olajfürdóben tartjuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 500 ml etil-acetát és 500 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat kétfázisú elegyébe öntjük. A vizes részt elválasztjuk, és további etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesitett szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon 9,4 g 2- -(4-bróm-2-nitro-fenil)-ecetsav-metil-észtert kapunk. 7.4 g 2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-ecetsav-metil-észter 75 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 6,1 g vasport, és az elegyet 1 órán ét 100 °C hőmérsékletű olajfürdóben tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 250 ml etil-acetátban. Az oldatot megszűrjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszorítjuk, aktívszénnel derítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon fehér szinű, kristályos, szilárd anyag formájában 5,3 g 6—bróm-2-oxindolt kapunk, op.: 213-214 °C. Hasonló módon eljárva, és 1,4,5-triklór-2-nitro-benzolból kiindulva állítjuk elő az 5,6-diklór-2-oxindolt, op.: 209-210 °C. 41. példa 6-Fenil-2-oxin dől 50 ml dimetil-szulfoxidhoz hozzáadunk 3,46 g (0,072 mól) nátrium-hidridet, majd keverés közben az elegyhez hozzácsepegtetjük 8,2 ml (0,072 mól) malonsav-dimetil-észter 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Ezután az elegyet további 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 10 g (0,036 mól) 4-bróm-3- nitro-difenil 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és 5 g ammónium-kloridot tartalmazó jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részeket nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd a kapott terméket metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 6 g 2-(3-nitro-4-difenilil)-malonsav-dimetil-észtert kapunk, op.: 82-83 °C. Az előző bekezdésben leirt módon kapott nitro-vegyület egy részletét (súlya: 5 g) 50 ml tetrahidrofurán és 10 ml metanol elegyében, platinakatalizátor jelenlétében, kö5 IC 15 20 25 30 35 40 45 51 55 61 65 20
