196178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású 3-helyettesített-2-oxindol-1 karboxamid származékok előállítására
35 196178 36-hidrazono~2-oxindolt, és a kapott oldatot félórán át forraljuk. Utána lehűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A roézgaszerű maradékot feloldjuk 400 ml vízben, és aktivszénnel derítjük: A derített oldatot 1 1 víz és 45 ml sósav elegyébe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, megszárítjuk és etanolból átkristályositjuk. Ily módon 22,4 g 4-klór-2-oxindolt kapunk, op.: 216-218 °C (bomlik). d) lépés 6-Klór-2-oxin dől 36,2 g 6-klór-izatinból kiindulva, és azt lényegében a fenti c) lépésben leirt módon először hidrazin-hidráttal kezelve, majd a kapott köztiterméket etanolban nátrium-etiláttal reagáltatva 14,2 g 6-klór-2-oxindolt kapunk, op.: 196-198 °C. 35. példa 5,6-Difluor-2-oxin dől 3,4-Difluor-anilint a 34. példa a) és b) lépésében leirt módszerrel analóg módon, először klorál-hidráttal és hidroxil-aminnal reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket kénsavval gyűrűbe zárjuk, ily módon 5,6-difluor-izatint kapunk. Ezt a vegyületet a 39. példában leírttal analóg módon, először hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, majd a kapott köztiterméket etanolban nátrium-metiláttal kezelünk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 187-190 °C. 36. példa 5-FI uor-2-oxin dől 11,1 g (0,1 mól) 4-fluor-anilint 200 ml diklór-metánnal készült oldatához -60 - - -65 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 10,8 g (0,1 mól) terpier-butil-hipoklorit 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána az elegyet további 10 percen át -60 - -65 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 13,4 g (0,1 mól) 2-(metil-merkapto)-ecetsav-etil-észter 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át -60 °C hőmérsékleten keverjük, majd -60 - -65 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 11,1 g (0,11 mól) trietil-amin 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően hozzáadunk 100 ml vizet, a szerves részt leválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 350 ml dietil-éterben, és az oldathoz hozzáadunk 40 ml normál sósavat, majd a kétfázisú elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a dietil-éteres részt elválasztjuk, vízzel, majd telített nátrium-llorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 17 g barnás-narancsvörös színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet diizopropil-éterrel eldörzsölűnk. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályositjuk, ily módon 5,58 g 5-fluor-3- -metil-merkapto-2-oxindolt kapunk, op.: 151,5-152,5 °C. Analízis a CsHsFNOS képlet alapján: számított: C: 54.80, H: 4.09, N: 7.10%;. talált: C: 54.74, H: 4.11, N: 7.11%. A fenti 5-fluor-3-metil-merkapto-2-oxindol egy mintáját (súlya: 986 mg, 5,0 mmól) hozzáadjuk két kiskanálnyi Raney-nikkel 50 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziójához, és az elegyet 2 órán át forraljuk. E sután az oldatot leöntjük a katalizátorról, - és a katalizátort vízmentes etanollal mossuk. As egyesitett etanolos oldatokról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk diklór-metánban. Az oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 475 mg 5-fluor-2-oxindolt kapunk, op.: 121-134 °C. Analóg módon, 4-trifluor-metil-anilint tr rcier-butil-hipoklorittal, majd 2-(metil-merk ipto)-ecetsav-etil-észterrel, és trietil-aminn ü reagáltatunk, majd az így kapott 3-metil-merkapto-5-trifluor-metil-2-oxindolt Raney-nikkellel redulálva 5-trifluor-metil-2-oxind olt kapunk, op.: 189,5-190,5 °C. 37. példa 5-Me toxi-2-oxindol A cím szerinti vegyületet 4-metoxi-anili.nből kiindulva, a 36. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az első klórozási műveletet tercier-butil-hippoklorit helyett gázalakú klór diklór-metánnal készült oldatával végezzük. A cim szerinti vegyület 150,5-151,5 °C-on olvad. ' 38. példa 6-Klór-5-fluor-2-oxin dől 130 ml toluolhoz keverés közben hozzáalunk 24,0 g (0,165 mól) 3-klór-4-fluor-anilint és 13,5 ml (0,166 mól) piridint. A kapott o datot körülbelül 0 °C hőmérsékletre hütjük, hozzáadunk 13,2 ml (0,166 mól) 2-klór-acetil-kloridot, és a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána kétszer 100 ml 1 normál sósavval, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
