196177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196177 12 B lépés: N-{2-[2-(/l,l-dimetil-etü/-amino)-etoxi]-fenil}-lH-indol-4-karboxamid és hidrokloridja 40 ml etanolban, keverés közben 2 balnyomáson 2,3 g A lépés szerinti terméket oldunk és hozzáadunk 37,5 g terc-butil-amint és a reakcióelegyet 24 órán át ^O^on melegítjük. Ezután 400 ml vízzel és 400 ml etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk, kálium-karbonáttal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott kristályos anyagot éterrel elkeverve 2,3 g kívánt terméket nyerünk, op: 148 °C. Hidroklorid-só előállítása Az előző lépés szerinti terméket 200 ml etil-acetátban oldjuk és sósavas etil-acetátot adagolunk hozzá, amíg a pH savas lesz, ekkor 15 percig visszafolyatás mellett melegítjük, majd betöményítjük 100 ml-re, hűtjük, szűrjük, 80°-on szárítjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. 2,15 g terméket nyerünk, op: 260 °C. U.V. spektrum (etanol) max. 229 nm E1i=724 £=28.100 max. 302 nm E1i=303 £ = 11.750 3. Példa N-(2-[3-(/l,l-Dimetil-etil/-amino)-propoxi]-fenil}-lH-in dol-4-karboxamid-hidrok lórid A lépés: N-[2-(3-klór-propoxi)-fenil]-lH-indol-4-karboxamid Keverés közben inert atmoszférában 150 ml tetrahidrofuránban 2 g N-(2-hidroxi-fenil)-lH-4-karboxamidot oldunk, hozzáadunk 0,65 ml 3-klór-propanolt és 2,1 g trifenil-foszfint, majd lassan hozzáadunk 1,2 ml etil-azo-dikarboxílátot és a kapott elegyet 3 órán át keverjük. Ekkor ismét 2,1 g trifenil-foszfint és 0,65 ml 3-klór-propanolt és lassan 1,2 ml etil-azo-dikarboxilátot adagolunk és a keverést további 16 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, metilén-klorid), szárazra pároljuk, izopropil-éterrel elkeverjük, szűrjük, szárítjuk. A termék 1,3 g kívánt vegyület, op: 144 °C. B lépés: N-{2-[3-(/l,l-dimetil-etil/-amino)-propoxi]-fenil}-lH-indol-4-karboxamid-hidroklorid 3,1 g A lépés szerinti terméket 60 ml etanolban és 30 ml terc-butil-aminban 2 bar nyomáson 100°-ra melegitünk, majd 200 ml vízzel hígítjuk, konc. vizes sósavval megsavanyítjuk, szűrjük, vízzel mossuk, majd először éterrel, majd acetonnal elkeverjük 15 perces visszafolyatás mellett. A termék 2,9 g kívánt vegyület op: 238 °C. U.V. spektrum (etanol) max. 227 nm Eh=709 £=28.400 infl. 262 nm E‘^130 max. 301 nm E’i=327 £=13.100 infl. 320 nm E>i=227 4. Példa 2-{3-[ (l,l-Dimetil-etil)amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-(-lH-indol-4-il)-benzamid és semleges oxalátja Az 1. példában leírtak szerint eljárva 3,5 g 2-[N-(lH-indol-4-il)-amido]-fenolból kiindulva 3 g oxalátsót nyerünk, op: -190 °C. U.V. spektrum (etanol + HC1 0,1 N) infl. 216 nm E1i=1.003 nax. 296 nm Eh= 264 £=11.300 infl. 235, 274, 288, 309 nm. 2-[N-(l H-In dol-4-il)-ami do]-fenol előállítása (A 4. példa kiindulási anyaga) Keverés közben, inert atmoszférában 92 ml 1,1 mól/liter koncentrációjú toluolos (riizobutil-aluminiumot adagolunk 250 ml kloroformban oldott 6,6 g 4-amino-indolhoz, majd 9,6 ml metil-szaliciláttal 20 órán át -űsszafolyatás mellett melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 300 ml 1 n sósavat és 300 ml metilén-kloridot, majd -űzzél mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson és öO^-on szárazra párol.uk. A termék 9,4 g kívánt vegyület, 232 °C. U.V. spektrum (e tanol) infl. 216 nm Eh= 1.595 infl. 233 nm Eh= 680 £=17.200 i nfl. 262 nm E»l= 187 i nfl. 303 nm Eh= 482 £=12.200 infl. 314 nm E'i= 494 £ = 12.500 5. Példa 2-{2-[ (l,l-Dimetil-etil)-amino]-etoxi}-N-(lH-indol-4-il)-benzamid-hidrok lórid A 2. példában leírtak szerint eljárva, 27 g 2-[N-(lH-indo)-4-il)-amido]-fenolból kiindulva 4,4 g cim szerinti terméket nyerünk, op: 248 °C. U.V. spektrum (etanol vagy etanol + t 0,1 NHC1: infl. 215 nm E‘i=1.099 £=42.600 max. 293 nm Eh= 285 £ = 11.100 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
