196177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196177 10 A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletül vegyületek újak. A példákban előállított vegyületeken kívül megemlítjük még például a következő vegyületeket: 2-{3-[(l,l-dimetil-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-(lH-indol-4-il)-benzamid, 2—{3—[ (l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-(l-metil-lH-indol-4-il)-benzan)id, 2-[3-(4-morfolinil)-2-hidroxi-propoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamid. A találmány szerinti eljárást közelebbről a kővetkező példákkal illusztráljuk. 1. Példa N-{2-[3-(/l,l-Dimetil-etil/amino)-2-hidroxi-propoxi]- fenil}-lH-indol-4-karboxamid és semleges oxalátja A lépés: N-{2-[(2-oxiranil)-metoxi]-fenil}-lH-indol-4-karboxamid Inert atmoszférában 3 g N-(2-hidroxi-fenil)-lH-indol-4-karboxamidot és 1,65 g kálium-karbonátot 100 ml acetonban visszafolyatás mellett 24 órán át melegítünk 4,7 g epiklór-hidrin jelenlétében, majd a kapott terméket kromatografálással tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát : trietil-amin 9:1), a kapott anyagot pentánban elkeverjük, szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk. A termék 2.8 g cím szerinti termék, op: 122 °C. B lépés: N-{2-[3-(/l-l-dimetil-etil/-amino)-2- -hidroxi-propoxi]-fenil}-lH-indol-4- -karboxamid és semleges oxalátja Keverés közben, inert atmoszférában 2.8 g A lépés szerint nyert terméket 40 ml etanolban 7,6 g terc-butil-aminnal melegítünk 80“-on, majd a kapott terméket kromatografáljuk (szilikagél, etil-acetát : trietil-amin 9:1, majd kloroform : metanol 5:5). A termék a cím szerinti vegyület bázisa, mennyisége 3,05 g. Oxalát-képzés: Az előző lépés szerint nyert vegyület 2,9 g-ját 300 ml acetonban oldjuk, hozzáadunk 480 mg oxálsavat, a kapott reakcióelegyet 15 percig visszafolyatás mellett melegítjük, majd 200 ml-re betöményítjük, szűrjük, csökkentett nyomáson 80°-on szárítjuk. Ily módon 2,9 g terméket nyerünk, amelyet metanolból átkristályosítunk (2,35 g), op: 200 °C. N- (2-Hidroxi-fenil )— 1H—in dol-4-karboxamid előállítása (1. példa szerinti vegyület kiindulási anyaga) A lépés: N-{2-[(4-metil-fenil)szulfonil-oxi]fenil)-lH-indol-4-karboxamid 140 ml triizobutilén-alumíniumot annyi toluolban oldunk, hogy 1,1 mól/liter töménységű oldatot kapjunk, majd hozzáadunk 300 ml kloroformban oldott 18 g 2-amino-fenol-4-metil-benzolszulfonátot, 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 120 ml kloroformban oldott 12,15 mg metil-indol-4-karboxilátot és a kapott reakcióelegyet 20 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután lehűtjük 0 - -10 °C-ra és hozzáadunk 500 ml 1 n vizes sósav oldatot és 15 percig keverjük. A kloroformos fázist ezután kromatografáljuk (szilikagél, metilén-klorid), a termék mennyisége 25 g, op: 135 °C. B lépés: N-(2-hidroxi-fenil)-lH-4-indol-karboxamid előállítása Keverés közben inert atmoszférában 250 ml 10%-os (10 g/100 ml) etanolos kálium-hidroxidot adagolunk 50 ml etanolban szuszpendált 25 g N-{2-[ (4-metil-fenil)-szulfonil-oxi]-fenil}-lH-indol-4-karboxamidhoz 95°-on és a keveréket 21 órán át keverjük. Ezután 1 liter jeges vízbe öntjük, konc. vizes sósavval megsavanyítjuk, 15 percig még keverjük, majd szűrjük, szárítjuk és visszafolyatás mellett 1,5 liter rnetilén-kloriddal elkeverjük. Ezután 300 ml-re betöményítjük, 80“-on csökkentett nyomáson szárítjuk, amikoris 13 g terméket nyerünk, op: 208 °C. U.V. spektrum (etanol) raax. 230 nm Eli=1.012 E=25.500 infl. 265 nm Eh= 208 max. 304 nm Eh= 564 £=14,200 infl. 318 nm E!l= 482 2. Példa N-{2-[ 2-(/l ,1-Dime til-etil/amino)etoxi] féri ilj-lH-indol-l-karboxamid és hidrokloridja A lépés: N-[2-(2-klór-etoxi)-fenil]-lH-indol-4-karboxamid Keverés közben, nitrogén atmoszférában 2.5 g N-(hidroxi-fenil)-lH-indol-4-karboxamidot oldunk 100 ml benzol és 50 ml acetonitril elegyében, majd 60°-on hozzáadunk 850 mg n-tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, 3.6 ml 3-klór-etil-paratoluolszulfonátot és 50 ml 5 n nátrium-hidroxidot. Ezután a reakcióelegyet lehütük, dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-etán), majd szárazra pároljuk csökkentett nyomáson és 50°-on, a kapott termék mennyisége 1,65 g, op: 135 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
