196177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196177 8 letben K és Rí jelentése a fenti - adott esetben a hidroxilcsoportot felszabadítjuk. Hidroxil-védöcsoportként például benzilvagy tozilcsoportot alkalmazhatunk. A 4-indol-karboxilát és a (VII) általános képletü vegyület reagáltatását előnyösen triizobutil-aluminium jelenlétében végezzük és oldószerként kloroformot alkalmazunk. A reakciót előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén végezzük. Indol-4-karbonsav kiindulási anyag esetében a reakciót előnyösen dehidratálószer, így például karbonil-diimidazol vagy előnyösen diciklohexil-karbodiimíd jelenlétében például tetrahidrofurán oldószerben végezzük. A (VIII) általános képletü vegyületekben a hidroxilcsoport felszabadítását hidrogenolízissel végezzük, ha K jelentése benzilcsoport és elszappanosítással, ha K jelentése tozilcsoport. Az elszappanositást előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, oldószerben, például alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban végezzük. (IIB) általános képletü vegyületek előállítására a megfelelő 4-amino-indolt etil- vagy metil-fenol-karboxiláttal vagy hidroxi-benzoesavval reagáltatjuk. Ha kiindulási anyagként metil- vagy etil-fenol-karboxilátot alkalmazunk, a reakciót előnyösen triizobutil-alumínium jelenlétében kloroform oldószerben végezzük, előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén. A reakciókörülmények azonosak a (IIA) képletü vegyületek előállításánál közöltekkel, ha kiindulási anyagként metil- vagy etil-indol-4-karboxilátot alkalmazunk. Ha kiindulási anyagként hidroxi-benzoesavat használnak, a reakciókörülmények ugyanazok, mint a (IIA) képletü vegyület előállításánál, amikor a kiindulási anyag indol-4-karbonsav. Olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, amelynek képletében A jelentése -(CHíJn-csoport, (II) általános képletü vegyület (IX) általános képletü vegyülettel - a képletben Hal, n, R és Rí jelentése a fenti - reagáltatunk, és a kapott (IA) általános képletü vegyületet kívánt esetben a fentiek szerint (IB) általános képletü vegyületté alakítjuk. A (IX) általános képletü vegyületet a szabad amin vagy sója, például hidrokloridja formájában reagáltatjuk. Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Rs jelentése adott esetben szubsztituált aminocsoport, (I) általános képletü vegyületet, amelyben R3 jelentése nitrocsoport, redukálunk, majd a kapott amint olyan reakcióképes vegyülettel reagáltatuk, amely a bevinni kívánt szubsztituenst tartalmazza. A reakciókörülmények a szakember számára ismertek. A bázis-formájú (I) általános képletü vegyületek savaddiciós sóvá alakítását előnyösen sztöchiometrikus ásványi vagy szerves savval való reagáltatással végezzük. A savaddiciós sók előállítása a bázis izolálása nélkül is elvégezhető. A találmány szerinti eljárással előállított (I. általános képletü vegyületek és savaddiciós sóik gyógyászati, előnyösen antiaritmiás hításúak. Ennek alapján a találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagául. Különösen előnyösek azok az (I) ál alános képletü hatóanyagok és savaddiciós sóik, amelyek képletében Rz jelentése hidrogénatom, továbbá ezek közül azok, amelyekben a és c együttesen szén-szén kötést jele itenek. Előnyös hatóanyagok továbbá azok az (I) általános képletü vegyületek is, amelyek képletében Rs jelentése hidrogénatom, továbbá az -0-A-N(RiR2> csoport az orto-1 elyzetben kapcsolódik vagy amely vegyületekben B jelentése -NH-CO-csoport. Különösen előnyösek például a következe vegyületek, valamint savaddiciós sóik: 2- {2-[(l,l-dímetil-etil)-amino]-etoxi}-N-(lH-indol-4-il)-benzamid, 2- {3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propo*i}-N-( lH-indol-4-il)-benzamid, 2- {3-[(bisz-i-metil-etil)-amino]-2-hidroxipropoxi}-N-(lH-indol-4-il)-benzamid, 2- {3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-propoxi)-N-(lH-indol-4-il)-benzamid, valamint ezek savaddiciós sói. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket aritmiás megbetegedések kezelésére alkalmazhatjuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények szokásos dózisa - a felhasznált hatóanyagtól függően - 50 mg-1 g hatóanyag naponta. Orális adagolás esetén például az 5. példa szerinti hatóanyagot 200-800 mg menynyiségben adagoljuk naponta ventrikuláris, sr.upra-ventrikuláris vagy egyéb aritmiás megbetegedések esetében. Ez a mennyiség megfelel 3-12 mg/testsúlykilogramm dózisnak. A hatóanyagként (I) általános képletü vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítményeket úgy állítuk elő, hogy a k’vánt (I) általános képletü vegyületet vagy sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal összekeverük és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd vagy folyékony készítmények, így például tablettf k, drazsék, kapszulák, granulátumok, kupik, injekciók. Hordozóanyagként például a kivetkező ismert anyagokat használhatjuk: tclkum, gumi-arábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nim-vizes hordozók, növényi vagy állati zsírok vagy olajok, paraffin-származékok, glik ilok, továbbá ismert-.'segédanyagok, így például nedvesítő-, enfűlgeáló- diszpergálószerek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
