196175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 196175 5 végső soron olyan végterméket kivánunk előállítani, amely a prosztán-részben szabad hidroxilcsoporto(kat)t tartalmaz, úgy célszerűen olyan vegyületekból indulunk ki, melyekben a szóban forgó csoport(ok) előnyösen valamilyen könnyen lehasítható éterjellegű csoporttal átmenetileg védve van(nak), A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen a kardiovaszkuláris rendszer, a gyomor, a hasnyálmirigy, a máj és a vesék betegségeinek gyógyítására alkalmasak. Az említett vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágitó hatással rendelkeznek, továbbá a trombociták aggregációjának gátlására is alkalmasak. Ezért az (I) általános képletü új karbaciklin-származékok farmakológiái szempontból értékes hatóanyagok, a megfelelő prosztaglandinokhoz és prosztaciklinekhez képest - hasonló hatásspektrum mellett - nagyobb specifitásukkal és mindenek előtt lényegesen hosszabb ideig tartó hatásukkal, valamint a PCl2-hóz viszonyítva nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új karbaciklinek nagyfokú szövetspecifitását simaizmokkal rendelkező szerveken végzett vizsgálatokkal, így például tengerimalacok csípőbelén vagy nyulak izolált légcsövén mutattuk ki, amikor lényegesen kisebb mértékű stimulációt lehet észlelni, mint az E-, A- vagy F-tipusú természetes prosztaglandinok alkalmazása esetén. Az új karbaciklin-analógok a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyen például a perifériás artériák és a koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trombociták aggregációjának gátlása, a vérlemez-trombusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme és a szisztemikus vérnyomás csökkentése anélkül, hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verótérfogata, akár a koszorúerek vérellátása (átáramlása) csökkenne. Az új vegyületek alkalmasak szélütés (apoplexia) kezelésére, bizonyos koszorúér eredetű szívbetegségek megelőzésére és kezelésére, a koronária-trombózis, szívinfarktus, perifériás verőérbetegségek, arteroiszklerózis és trombózis, továbbá a központi idegrendszer ischaemiás eredetű rohamainak megelőzésére illetve kezelésére, továbbá sokkos állapot kezelésére, hörgőgörcsök gátlására, a gyomorsav-elválasztás csökkentésére és gátlására alkalmasak, továbbá védik a gyomor és a bél nyálkahártyájának sejtjeit, a májsejteket és a hasnyálmirigy, valamint a vesék sejtjeit. A szóban forgó vegyületek allergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdöerek ellenállását és a pulmonális vérnyomást. A vesék vérellátását fokozzák, heparin helyett vagy ad juvánsként dialízises kezelésnél vagy hemofiltraciónál alkalmazhatók. Használhatók tartósított vérplazmakészítmények, így különösen vérlemezkekészítmények konzerválására. A szülési fájdalmakat (vagyis a méhösszehúzódásokat) gátolják, alkalmasak a terhességi toxikózisok kezelésére, végül az agy vérellátását is javítják. Az új karbaciklin-analógok még antiproliferativ tulajdonságokkal is rendelkeznek. A találmány szerinti új karbaciklineket még pl. ű-blokkolókkal vagy diuretikumokkal kombinálva is lehet alkalmazni. Az új hatóanyagok pl. asztma kezelésére is alkalmasak. Az új karbaciklinek a fentieken túlmenően még a kilökődési reakciókat elnyomó és antimetasztatikus tulajdonságaikkal is kitűnnek. Alkalmazásukkal a ductus Botalli (ductus arteriosus) a műtét előtt nyitva tartható. Az említett új karbaciklinek még hasmenéses esetek kezelésére, valamint a székletürítés javítására is alkalmasak. Az új vegyületeket embereknél 1- -1500 pg/kg/nap dózisban alkalmazzuk. A gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag mennyisége adagolási egységenként 0,01-100 mg lehet. A találmány szerinti vegyületek ébren lévő hipertóniás patkányoknak 5, 20 és 100 n/testtőmeg kg dózisban intravénásán beadva nagyobb mértékű és hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, mint a PGE2 vagy a PGA2, emellett nem okoznak hasmenést, amit a PGE2, illetve kardiális arritmiát, amit a PGA2 szokott okozni. A találmány szerinti vegyületek narkotizált nyulakon intravénás adagolás esetén a PGE2-höz és a PGA2-höz képest nagyobb mértékű és jelentősen hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkentést okoznak anélkül, hogy a kezelés a többi sima izmokkal rendelkező szervet vagy ezen szervek működését befolyásolná. Parenterális alkalmazás céljaira steril, befecskendezhető, vizes vagy olajos oldatokat használhatunk. Orális alkalmazásra például a tabletták, a drazsék vagy a kapszulázott készítmények alkalmasak. Ennélfogva az (I) általános képletű vegyületeket és a szokásos segédanyagokat illetve hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is a találmány tárgyához tartozik. A találmány szerinti hatóanyagok, a galenusi gyógyszerkészítményekhez szokásosan használt és ismert segédanyagokkal kombinálva, például vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatók. Az adagolási egységek ampullázott készítmények esetén 0,1-0,5 mg, míg tabletták esetében 0,1-1 mg hatóanyagot tartalmaznak. 1. példa l/3-Metil-7ciC-(tetrahidropirän-2-il-oxi)-6ß-[3oC-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-metil--6,7-tetradehidro-transz-l-oktenil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
