196175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
6 196175 7 25 ml abszolút éterben szuszpendálunk 4,23 g (22,5 mmól) réz(I)-jodidot, majd ehhez a szuszpenzióhoz 15 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 27 ml 1,6 n éteres metil-lltium-oldatot, az említett műveletet óvatosan, -5 °C hőmérsékleten és keverés közben végezzük. A kapott oldathoz ezután 20 ml éterben levő 2,21 g (5 mmól) 7cC-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6íi-[3oC-{tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-roetil-6,7-tetradehidro-transz-l-oktenil]-biciklo[3.3.0]okt-l-én-3-ont (lásd a DE-OS 3 142 733 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban) csepegtetünk lassú ütemben, 15 perc alatt és -25 °C hőmérsékleten. A -25 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten történő keverést még további egy órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez óvatosan 100 ml ammónium-klorid-oldatot adunk és azt éterrel extraháljuk. Telített konyhasóoldattal végzett mosás, majd szárítás és bepárlás után 2,37 g nyers terméket kapunk, melyet 120 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografálunk. Az eluálást hexán-éter (7:3) eleggyel végezzük és így 1,54 g cím szerinti vegyületet kapunk, ami 67%-os kitermelésnek felel meg. 2. példa 3-Oxa-9ß-metil-16-metil-18,19-tetradehid-ro-karbaciklin Az 1. példában leírt ketont az 55 208 számú európai szabadalmi leírás szerint dimetoxi- 1-foszfono-ecetsav-metil-észterrel reagáltatjuk kálium-terc-butilát jelenlétében, ezt követően a kapott vegyületet litium-alumínium-hidriddel redukáljuk és az E-konfigurációjú alkil-alkoholt végül a 2-klór- vagy a 2-bróm-ecetsav valamilyen sójával vagy észterével reagáltatjuk bázis jelenlétében. A tetrahidropiranil-védőcsoportok ezt követő le hasításával 3-oxa-9ß-metil-16- metil-18,19--tetradehidro-karbaciklint kapunk. IR(film): 3350, 3550-2400, 2950, 2870, 1710, 1450, 1430, 1375, 1135, 1070, 1045, 1010, 970/cm. 3. példa l-(2-Trimetil-szilil-etinil)-7oC-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6/j-[3-(tetrahidropirán-2--il-oxi)-4-metil-6,7-tetrahidro-transz-l--oktenil]-biciklo[3.3.0]-oktanon 5 ml toluolban lévő 0,33 ml (2,34 mmól) trimetil-szilíl-acetilénhez -35 °C hőmérsékleten 2,34 ml 1 mólos hexános butil-lítium-oldatot adagolunk és' az elegyet 15 percig -35 °C-on keverjük. Ezután 2,34 ml 1 mólos hexános dietil-alumínium-klorid-oldatot adunk hozzá és 0 °C-on 2 óra hosszat keverjük. Ezzel párhuzamosan 3 ml toluolban lévő 56 ng (0,22 mmól) szublimált nikkel-acetil-acetonátot -15 °C hőmérsékleten 0,17 ml (0,21 mól) 1,2 mólos toluolos DIBAH-oldattal reagáltatunk. A fekete színű nikkeloldatot ezután -15 °C-on hozzáadjuk a fenti 1-trimetil-szilil-2-dietil-aluminium-acetilén-oldathoz. Az így kapott oldathoz -10 °C-on hozzáadunk 440 mg (1 mmól) 7oC-(tetrahidropirán-2-il-oxi )-6ß- [ 3oC- ( tetrahid ropirán-2-il-oxi)-4- -metil-6,7-tetrahidro-transz-l-oktenil]-biciklo[3.3.0]okt-l-én-3-ont és az elegyet 90 percig -10 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezt követően éterrel hígítjuk és nátrium-dihidrogénfoszfát-oldattal (N&H2PO4) kirázzuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így 610 mg nyers terméket kapunk, melyet szilikagélen, hexán-éter elegygyel kromatografálunk. Ilyen módon 307 mg tisita termékhez jutunk, ami 57%-os kitermelésnek felel meg. 4. példa 3-Oxa-9-etinil-16-metil-18,19-tetradehid-ro-karbaciklin A 3. példa szerint előállított ketont dimetoxi-foszfono-ecetsav-metil-észterrel reagáltatjuk, a kapott vegyületet lítium-alumlnium-hidriddel redukáljuk, majd az E- és Z-izomert elválasztjuk. Az E-izomert a már leírt módon (EP 55 208) valamilyen 2-halogén-ecetsav-sóval vagy -észterrel reagáltatjuk, bázis jelenlétében. Ezután a tetrahidropiranil-védócsoportokat vizes ecetsavval tetrahidrofuránban, míg a 9-helyzetű acetilénes részről a trimetil-szilil-védócsoportot ezüst-n’tráttal és kálium-cianiddal (AgNCú/KCN) lehasítjuk és ilyen módon megkapjuk a kívánt szabad karbaciklint. IR(film): 3350, 3300, 3600-2400, 2950, 2870, 2115, 1710, 1450, 1420, 1295, 1245, 1135, 1045, 1080, 970/cm. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű karbaciklinszármazékok előállítására - a képletben n értéke 1 vagy 3; R9 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy etinilcsoport; A -CH2-CH2-csoport; W jelentése -CH- képletű csoport, mely-OH ben a hidroxilcsoport oC- vagy ß-konfigurációban állhat; D jelentése valamilyen 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoport; E jelentése -C=C- képletű csoport; R4 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5 10 15' 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
