196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 : 96174 18 genBt adagoljuk be a reaktor-palackba, inert, például nitrogén-atmoszférában. Ezután adjuk hozzá az oldószert és a palackot egy körülbelül 75-80 °C hőmérsékletre előzetesen felmelegített fürdőbe helyezzük. Ezt követően adjuk hozzá az ugyanazon oldószerben oldott köztiterméket. Az elegyet keverés közben további 2 óráig terjedő ideig, előnyösen 1 óra hosszat, illetőleg a reakciónak vékonyrétegkromatográfiai módszerrel megállapított befejeződéséig melegítjük. A nitril bázisos hidrolízise útján a (13) általános képletű karbonsav-sóhoz jutunk, amelyet megsavanyítás útján alakítunk át szabad savvá; a bázisos hidrolízissel egyidejűleg eltávolítjuk a C-9 helyzetű hidroxilcsoport védőcsoportját is, amely - amint fentebb említettük - valamely bázissal szemben labilis éterképző csoport lehet. A hidrolízis-reakciókat valamely erős bázis, például alkálifém-hidroxid, mint lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonló híg vizes oldatával folytatjuk le. Híg oldat alatt itt 0,05-2 mól, előnyösen körülbelül 0,5 mól koncentrációjú oldatot értünk. Oldószerként valamely vízzel elegyedő poláris szerves oldószer, például 2-metoxi-etanol alkalmazható. A reakciót előnyösen inert atmoszférában folytatjuk le, a reakcióelegy körülbelül 72 óráig terjedő visszafolyatásos forralása útján. A hidrolízis-reakciók lefolytatása céljából célszerűen úgy járhatunk el, hogy a reaktor-palackba először az oldószert és a hidrolizálandó vegyületet adagoljuk be, majd - előnyösen vizes oldat alakjában - a bázist, azután a reaktor-palackot nitrogéngázzal öblítjük át. A reakcióelegyet azután körülbelül 60 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után a reakcióelegyet semlegesítjük és azután különítjük el a kapott 9- -hidroxi-l-karbonsav reakcióterméket. A fent leírt módon kapott (13) és (15) általános képletű savak észterezését ugyanolyan módon végezzük, ahogyan ezt fentebb, a (4) képletű vegyület észterezése esetében ismertettük. A C-9 helyzetű hidroxilcsoport oxidálását valamely enyhe oxidálószerrel, például a (6) általános képletű vegyületek oxidációjának ismertetése során említett oxidálószerek valamelyikével végezzük. Előnyösen króm-trioxidot (4,5-10 ekvivalens mennyiségben) és 3,5-diraetil-pirazolt, vagy Collins-reagenst (króm-trioxidot és piridint) alkalmazunk és a reakciót valamely poláris aprotikus oldószerben, inert géz-atmoszférában folytatjuk le. Az említett reagenseket alacsony, körülbelül -30 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten elegyítjük az oldószerrel, keverés közben, hogy biztosítsuk a reagensek alapos összekeveredését. Ezután adjuk hozzá az oxidálandó alkoholt, ugyanazzal az oldószerrel készített oldat alakjában. A hozzáadás folyamán, valamint a rendszerint körülbelül 1-2 órát igénybe vevő reakcióidő alatt mindvégig fenntartjuk az említett kezdeti hőmérsékletet. A reakció előnyösen diklór-metánban, száraz nitrogén-atmoszférában, körülbelül 1 órai reakcióidővel folytatjuk le. A C-ll ób C-15 helyzetű védőcsoportok hidrolízisét savval, például 1-6 szénatomos alkánsavval (illékony zsírsavval) vagy valamely hidrogén-halogeniddel végezzük. Ha erre a célra ecetsavat alkalmazunk, akkor a hidrolízist a szakmában jól ismert, szokásos eljárásokkal végezhetjük. így az ecetsav mellett valamely poláris oldószert, például tetrahidrofuránt vagy hasonlót alkalmazhatunk. Az alkilészter, jégecet, víz és szerves oldószer nitrogén-atmoszférában elkészített elegyét alacsony hőmérsékleten, körülbelül 20-60 °C-on, előnyösen 40 °C-on 16- -óráig terjedő ideig, előnyösen körülbelül 12 óra hosszat melegítjük. Reakcióközegként előnyösen 85-95 tömeg/tf.% 20-60 tömeg/tf.%-os vizes jégecetoldat és 5-15 tömeg/tf.% szerves oldószer elegyét alkalmazzuk. Különösen előnyösen 60 tömeg/tf./í víz, 30 tömeg/tf.% ecetsav és 10 tömeg/tf.% tetrahidrofurán elegye alkalmazható reakcióközegként. Az étercsoportok hidrolízise lefolytatható valamely hidrogén-halogeniddel, előnyösen e sav vizes oldatának valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel készített diszperziójával is, előnyösen valamely a felszabadított védőcsoportokat lekötni képes szer jelenlétében; a reakciót -40 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, 5 perctől 4 óráig terjedő reakcióidővel folytatjuk le. A reakció gyakorlat kivitele során a hidrogén-halogenid vizes oldatához a reagóltatandó köztitermék vízzel nem elegyedő oldószerrel készített oldalát adjuk és az elegyet keverjük. Hidrogén-halogenidként hidrogén-fluorid, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid alkalmazható. A savat célszerűen csekély moláris feleslegben, például körülbelül legalább 2,05 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, bár a reakciót lefolytathatjuk nagyobb, például 10 ekvivalensig menő vagy még ennél is nagyobb savfelesleggel. Előnyösen azonban 2,05-3,0 ekvivalens, különösen előnyösen körülbelül 2,5 ekvivalens savat alkalmazunk. Bármely vízzel nem elegyedő szerves oldószer alkalmazható a reagáltatandó köztitermék oldására, előnyösen azonban valamely halogénezett szénhidrogént, például diklór-metánt, diklór-elánt vagy hasonlót használunk erre a célra. A felszabaduló védöcsoport megkötésére alkalmas reagensként előnyösen valamely merkaptánt, például merkapto-etanolt alkalmazunk. Ezt a megkötőszert 2,0-3,0 ekvivalens, előnyösen körülbelül 2,0 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakció -30 °C és 50 °C, előnyösen 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten körülbelül 30-60 perc alatt befejeződik. A (19) képletű vegyületet a (18) általános képletű vegyületből dehidratáció útján állítjuk elő; erre a célra előnyösen vizes ■ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 50 55 60 65 10
