196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 196174 20 savoldatot alkalmazunk. Bármely ásványi sav vagy vízben oldódó szerves sav alkalmas a dehidratáció lefolytatására, előnyösen azonban ecetsavat alkalmazunk erre a célra. A (18) általános képletű vegyülelet feleslegben levő sav vizes oldatában oldjuk. Az oldatot ezután melegítjük, például körülbelül 65 °C-ra, a dehidratáció meggyorsítása céljából; a melegítést a dehidratációs reakció teljeB befejeződéséig folytatjuk. Általában éjjelen át teljesen végbemegy a reakció. Az így kapott reakcióterméket azután a szokásos módszerekkel különítjük el a reakcióelegyból. Az így kapott vegyület 15a:-helyzetű hidroxilcsoportját azután valamely éterképző csoporttal védjük; erre a célra ugyanolyan reagensek és reakciókörülmények alkalmasak, mint amilyeneket fentebb az (1) általános képletű vegyület (2) általános képletű vegyületté, vagy a (3) általános képletű vegyület (4) általános képletű vegyületté való átalakítása esetében leírtunk. Az így kapott vegyület 11-helyzetébe azután nukleofil addíciós reakció útján viszszük be az Y szubsztituenst. Ezt az addíciós reakciót célszerűen valamely LiCuYí általános képletű reagenssel - ahol Y jelentése a fent megadottal egyező - folytatjuk le, inert atmoszférában, vízmentes oldószerben, alacsony hőmérsékleten. Előnyösen oly módon járunk el, hogy először száraz nitrogén-atmoszférában, vízmentes dietil-éterben a LiCuYí reagenst képezzük, majd ennek oldatát körülbelül -75 °C hőmérsékletre hütjük és ezen a hőmérsékleten adjuk hozzá a {20) általános képletű prosztaglandin-származék vízmentes dietil-éterrel készített oldatát. A hőmérsékletet azután a reakció befejeződéséig (ami körülbelül 3-8 órát vesz igénybe) ezen a szinten tartjuk. A C-15 helyzetű hidroxil-védöcsoportot azután sav segítségével eltávolítjuk, célszerűen a (15) általános képletű vagy (16) általános képletű vegyületek védócsoportjának eltávolítására fentebb leírt módszerek alkalmazáséval. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincs ezekre a konkrét példákra korlátozva. 1. példa {lcc-Hidroxi-4cc-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-3j}-[3tc-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-1 (E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-il)ecetsav-lakton Egy mágneses keveróvel és Drierite R szárítócsővel felszerelt egyliteres gömblombikba beadagolunk 16,5 g [lcc, 4cc-dihidroxi-3ß-(3cc-hidroxi-4-fenoxi-l{E)~buten-l-il)-ciklopent-2cc-il]-ecetsav-laktont, 500 ml diklór-metánt, 8,8 ml dihidropiránt és néhány p- toluolszulfonsav HiO kristályt. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 2 csepp trietil-amint adunk hozzá és az oldatot még 2 percig keverjük. A reakcióelegyet azután 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot a szükséges minimális mennyiségű etil-acetátban oldjuk és egy 7,5 cm átmérőjű, 500 g szilikagéllel (tiszta hexánban) töltött oszlopra visszük. Az oszlopot 20%-tól 40%-ig növekvő arányban etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluláljuk. Az eluátumnak a kivánt terméket tartalmazó frakcióit egyesítjük és szárazra pá-óljuk; ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. 2. példa {lcc-Hid roxi-4oc- (tetrahidopirá n-2-il-oxi ) - 3/j-[3oc-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-1 (E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-illecetsav-káliumsó Egy mágneses keveróvel és visszafolyató hűtővel felszerelt és felül nitrogén-bevezetőcsóvel ellátott reaktorpalackba beadagolunk 25 ml tetrahidrofuránt és 5 g {lcc—hid — roxi- 4cc-(tetrahidopirán-2-il-oxi)-3/s-[3cc-(letrahidropirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2u:-il)-ecetsav-laktont. A kapott szuszpenziót a beadagolt reagens teljes oldódásáig keverjük, miközben a palackot vákuun alkalmazásával nitrogéngázzal öblítjük át. Ezután 3,82 ml 2,91 mólos vizes kálium-hidroxid-oldat alikvot-részét adjuk az elegyhez, majd a palackot ismét nitrogéngázzal öblítjük át vákuum alkalmazásával. A kapott oldatot nitrogén-atmoszférában, visszafolyatás közben a reakció teljes befejeződéséig forraljuk (a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel követjük). \ lehűlt reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml toluolban oldjuk és ezt az oldatot vákuumban szárazra pároljuk; ily mó ion a cím szerinti vegyületet kapjuk. 3. példa (lc-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4or-( letrahidropiran-2-il-oxi)-35-[3fC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l {E)-buten- 1 -il ]-ciklopent- 2cc-il)-ecetsav (l«--Hidroxi-4cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/3-[3gí- (tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2oc-il)-ecet8av-káliumsó ?,76 g mennyiségét beadagoljuk egy reaktor}: alackba és 25 ml vízmentes dimetil-formam dot adunk hozzá. Ezután keverés közben 4,32 g imidazolt, majd 4,7 g terc-butil-dimet 1-szilil-kloridot adunk az elegyhez. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
