196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 196174 14 aldehid valamely oldószerrel, például diklór-metánnal, diklór-etánnal, tetrahidrofuránnal, dietil-éterrel, loluollal vagy hasonlóval, előnyösen diklór-metánnal előre elkészített oldatához feleslegben levő mennyiségű fém-acetilid reagenst, például etinil-magnézium-kloridot, etinil-magnézium-bromidot, etinil-magnézium-jodidit, lítium-acetilid-etilén-diamin komplexet vagy etinil-lítiumot adunk, nitrogén-atmoBzférában. Az említett fóm-acetilidek közül különösen az etinil-magnézium-klorid előnyös erre a célra. A reakciót 0 °C és 50 aC közötti, előnyösen 20-30 °C körüli hőmérsékleten folytatjuk le; a reakció teljes befejeződéséhez (amit vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel ellenőrizhetünk) általában 30 perc elegendő, rendszerint azonban már 5-10 perc alatt végbemegy a reakció. A kapott propargil-alkohol-származék epimerelegyet kromatográfiai módszerrel, például Bzilikagélen lefolytatott vékonyrétegvagy oszlop-kromatográfiával választhatjuk szót az egyes tiszta propargil-epimerekké, mérsékelten poláris és nem-poláris oldószerek különböző arányú elegyeinek alkalmazásával. Ha a terméket az allén-izomerek elegye - az (la) és (Ib) vagy (la’) és (Ib’) általános képletű izomerek elegye, vagy mind a négy komponens elegye - alakjában kívánjuk előállítani, akkor az említett szétválasztási művelet nem szükséges. A (8) általános képletű propargil-alkohol-származéknak a (9) általános képletű allén-származékká való átalakítása bármely olyan reakció alkalmazásával történhet, amely lehetővé teszi a homológ-képzés és átrendeződés sztereoBpecifikus módon való lefolytatását. Ilyen módon a propargil-alkohol-Bzármazék valamely tiszta epimerjét a megfelelő allenil-izomérré alakíthatjuk át. Az átrendeződési reakciót előnyösen Claisen-típusú átrendeződéssel folytatjuk le, valamely trialkil-ortoacetál és katalitikus mennyiségű rövidszénláncú alkénsav, például ecetsav, propionsav, propionsav vagy hasonló segítségével. „Katalitikus mennyiség" alatt itt az alkalmazott trialkil-ortoacetát térfogatához viszonyítva 5 tf.%-nál kisebb mennyiségű sav értendő. A kívánt átalakításhoz alkalmazható trialkil-ortoacetátok példáiként a trimetil- és trietil-ortoacetát említhető. A propargil-alkohol-származékot célszerűen nitrogén-atmoBzférában oldjuk a trialkil-ortoacetátban, katalitikus mennyiségű (az ortoacetát térfogatára számítva 1 tf.% körüli) alkánsav hozzáadásával. Az ortoészter gyorsan reagál a propargil-alkohol-származékkal és egy vegyes trialkil-ortoészter keletkezik, amelyet nem különítünk el a reakcióelegyből, hanem in situ vetjük alá átrendeződésnek a reaktor-edény melegítése útján. A reaktor-edényt egy előre felmelegitett, például 150-250 °C hőmérsékletű olajfürdőbe merítjük és rövid ideig, körülbelül 30 percig keverjük, miközben az edény hőmérsékletét körülbelül 100- -130 °C-on, előnyösen körülbelül 110-120 °C-on tartjuk. E melegítési művelet folyamán további ortoacetát és alkánsav fent megadott arányú elegyét adjuk a reakcióelegyhez, miközben megfelelő térfogatú trialkil-ortoészter-alkanol-savat desztillálunk le folyamatosan a reakcióelegyből. A reaktor-fürdőt a desztillálás folyamán előnyösen körülbelül 170-175 °C hőmérsékleten tartjuk. Ily módon termékként a (9) általános képletű észtert kapjuk. A végtermék előállítása céljából egy további szénatomot kell bevinni a (9) általános képletű molekula alléncsoportja és sav-funkciója közé (homológ-képzés), oly módon, hogy eközben ne befolyásoljuk az allénszármazék sztereokémiái szerkezetét vagy a molekula egyéb helyeit. A kívánt homológot a (13) általános képlet szemlélteti. Ezt a homológ-képzést a szakmabeliek által ismert különféle módszerek alkalmazásával végezhetjük. Az előnyös módszer szerint a homológ-képzés utolsó lépésében valamely erős bázist alkalmazunk, amely egyideljűleg az R2 csoportot is lehasitja és igy kapjuk a (13) általános képletű vegyületet. Más homológ-képzési módszerek esetében szükséges lehet a kapott homológ utólagos kezelése bázissal, hogy C-9 helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó (13) általános képletű vegyületet kapjunk. A Claisen-átrendezés útján kapott alkilésztert a homológ-képzés céljából először a megfelelő primer alkohollá redukáljuk, valamely alkalmas redukálószer, mint fém-hidrid, például lítium-aluminium-hidrid, diizobutil-aluminium-hidrid vagy hasonló alkalmazásával. A kapott alkoholt azután valamely olyan funkcionális származékká alakítjuk, amely egy alkalmas kilépöcsoportot tartalmaz, majd ezt a származékot valamely alkálifém-cianiddal és ezt követően erős bázissal kezeljük; ez utóbbi a képződött nitril hidrolízise mellett a C-9 hely'zetü R2 csoportot is hidrolizálja. Az alkohol hidroxilcsoportjából képzendő kilépő csoport például halogénatom, mint brómatom vagy szulfonil-észter lehet. Az alkoholt különféle ismert módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő brómvegyületté. Ez utóbbit azután valamely cianiddal, célszerűen alkálifém-cianiddal, például nátrium- vagy kálium-c-ianiddal reagáltatjuk a nitril képzése céljából. A nitrilt azután a bázissal szemben labilis R2 étercsoportot is hidrolizáló erős bázissal hidrolizáljuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy az alkoholt valamely alkil- vagy aralkil-szulfonilészter képzésére alkalmas reagenssel, előnyösen metánszulfonil-kloriddal, p-loluolszulfonil-kloriddal vagy hasonló szulfonil-halogeniddel kezeljük, majd az így kapott szulfonilésztert alakítjuk át nitrillé, alkálifém-ci-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
