196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 196174 34 9-Oxo-15<c-hid roxi-16-f enoxi-17,18,19,20- -tetranorproszta-4,5,10,13 (E)-tetrasav-metilészter 4,91 g 18. példa szerint előállított mctilésztert 286 ml jégecet és 32 ml víz elegyében oldunk. Ezt az oldatot körülbelül 18 óra hosszat melegítjük 65 °C hőmérsékleten. Az oldószereket azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz 25 ml toluolt adunk, ezt vákuumban elpárologtatjuk és ezt az utóbbi műveletet még kétszer megismételjük. Az így kapott maradékot vákuumban megszárítjuk és a kapott olajszerü terméket 330 ml dietil-éter és 83 ml víz között megoszlatjuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A kapott olajszerű maradékot 20% etil-acetétot tartalmazó hexánnal készített szilikagél-oszlopon keresztül történő perkolálással tisztítjuk. Az eluálást 600 ml 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 2000 ml 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, 500 ml 30% etil-acetétot tartalmazó hexánnal és végül 500 ml 35% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 19. példa 20. példa 9-Oxo-15cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16--fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,-5,10,13(E)-tetrasav-metilészter Egy mágneses keverővei és Drierite 8 szárítócsővel felszerelt 250 ml-es gömblombikba beadagolunk 6,30 g 19. példa szerint előállított 9-oxo-15oc-hid roxi- 16-f enoxi-17, -18,19,20-tetranorproszta-4,5,10,13 (E)-tetrasavmetilésztert 90 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldat alakjában. Ehhez az oldathoz 36 ml dihidropiránt és 60 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 1 óra hosszat keverjük, majd 600 mg porított nátrium-hidrogén-karbonétot adunk hozzá. Az elegyet további 15 percig keverjük, majd 300 ml vizet és 100 ml etil-acetátot keverünk hozzá. Az etil-acetátos réteget elkülönítjük és a vizes réteget 30-30 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal egyszer, majd 30- 30 ml vízzel kétszer, végül 60 ml vizes nátrium-klorid-oldaltal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékként kapott sárga színű olajszerű terméket 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal nedvesített szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk tovább. Az elulálást először 2600 ml 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 2400 ml 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; világos színű olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 21. példa 9-0xo-1 lcc,-metil-l 5cc- ( tetrahidropiran-2--il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-letranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter Egy mechanikai keveróvel, hőmérővel és egy nitrogén/vákuum be- illetőleg kivezető feltétes adagolótölcsérrel felszerelt 500 ml-es háromnyakú gömblombikba beadagolunk 7,72 g réz(I)-jodidot. A lombikot azután enyhe melegítés közben nitrogéngázzal öblítjük át, majd lehűtjük és 150 ml vízmentes étert adagolunk be. A kapott szuszpenziót jeges vizes fürdőben hűtjük és nitrogéngázzal, vákuum alkalmazásával ötször átöblítjük. Az adagolótölcsérbe 51,5 ml 1,56 mólos dietil-éteres metil-lítium-oldatot viszünk be, majd ezt az oldatot lassan, keverés közben beadagoljuk a reaktor-lombikba. A metil-lítium-oldat hozzáadásának befejeztével az adagolótölcsért dietil-éterrel átmossuk, mielőtt az alább ismertetett módon betöltenénk oda a kiindulási vegyületet. A lombikban levő reakcióelegyet -75 °C hőmérsékletre hűtjük, az adagolótölcsérbe pedig nitrogén-atmoszférában bevisszük 6,0 g 9-oxo-15oc-hidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20- -tetranorproszta-4,5,10,13(E)-tetrasav-metilészter 20 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát. Ezt az oldatot azután lassan, keverés közben, körülbelül 30 perc alatt hozzáadjuk a reaktor-lombikban levő elegyhez, miközben ennek hőmérsékletét továbbra is körülbelül -75 °C-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet -75 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat tovább keverjük. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és a reakcióelegyhez 250 ml ammónium-hidroxidos vizes ammónium-klorid oldatot (1000 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat és 30 ml tömény ammónium-hidroxid elegyéből) adunk hozzá. Az elegyet levegőn rövid ideig élénken keverjük, majd választótőlcsérbe visszük át. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, 350 ml fenti vizes ammónium-hidroxidos ammónium-klorid-oldattal mossuk; a vizes fázist 50-50 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 50 ml fenti vizes ammónium-hidroxidos nmmónium-klorid-oldattal egyszer, 50-50 ml vízzel kétszer, végül 50 ml vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. Az elkülönített éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Maradékként színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 5 10 15 20 25 30 35 40 15 50 55 G0 65 18
