196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 196174 36 9-Oxo-l ltc,-metil-15oc-hid roxi-16-fe noxi - -17,18,19,20-tetranorproszta-l,5,13(E)-triénsav-metilészter 22. példa 6,21 g 9-oxo-llcr,-metil-15cc-tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20- tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter 27,7 ml tetrahidrofuránnal készíteti oldatát beadagoljuk egy gömblombikba és 221,5 ml jégec.etet, majd 110,8 ml vizet adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten éjjelen ét keverjük, majd az illékony oldószereket vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó oldószerek eltávolítása céljából 100 ml toluolt adunk a maradékhoz, a kapott oldatot vákuumban bepároljuk és ezt a műveletet újabb 100 ml toluollal megismételjük. így maradékként olajszerű terméket kapunk, amelyet további tisztítás céljából egy 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal megnedvesített szilikagéllel töltött oszlopra viszünk. A kívánL terméket lépésenként eluáljuk az alábbi módon növekvő etil-acetát-tartalmú hexánnal: 10%, 12%, 14%, 18%, 20%, 25% és végül 30% etilacetát hexánban. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékként kapott olajszerű terméket dielil-éterben oldjuk és 100% frissen desztillált hexánnal megnedvesített szilikagéllel töltött oszlopra visszük. Ezt az oszlopot azután 250 ml újradesztillált hexánnal, majd 250 ml újradesztillált etil-acetáttal eluáljuk. A kívánt terméket az etil-acetátos eluátumban kapjuk, ebből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk; maradékként olajszerű terméket kapunk, amelynek 'H magmágneses rezonancia-spektrum, 13C magmágneses rezonancia-spektrum és tömegspektrum adatai a következők: NMR (300 mHz) & ppm: 7,3 2H, m, aromás 6,95 3H, m, aromás 5,71 2H, m, Hu, Hu 5,10 2H, 2m, Hí, He 4,58 1H, m, Hu 3,98 2H, m, Hu 3,77 3H, s, -COOCIb 2,61-1,73 11H, metilén-metincsoport 1,12 3H, d, -CHa (C-ll-nél) ppm: allén-izomeria okozza) 13C NMR (75,5 mHz) & (a „kettőzéseket I. 173,4 3. 23,95, 23,77 5. 204,76, 204,66 7. 26,95, 26,71 9. 217,23, II. 52,75, 52,61 13. 133,91, 133,80 15. 70,68 aromás kvalerner aromás o 114,75 aromás m 129,58 aromás p 121,36 2. 33,31, 33,21 4. 90,08, 90,00 6. 89,11, 89,05 8. 55,56, 55,48 10. 46,20 12. 35,24, 35,20 14. 131,10, 130,97 16. 71,95 158,55 IR: 3595, 1965, 1742, 1605, 1165 cm*1 Tömegspektrum: 398 (M*), 380, 325, 291, 273. 5 23. példa Alkalmazási kísérletek 10 Valamennyi vegyületet külön-külön vizsgt.ltunk egy-egy állaton, oly módon, hogy az állat egyik szemébe a vizsgálandó vegyületet hatóanyagként tartalmazó oftalmiás (szemgyógyászati) oldatot, ugyanakkor az állat másik 15 szemébe csupán a vívőanyagként alkalmazott oftalmiás oldatot cseppentettünk. Az esetleg a vizsgálandó vegyület által okozott szemizgató hatást a másik szembe beadott nem izgató oftalmiás oldat hatásával összehasonlítva 20 értékeltük. Az izgató hatás mértékeként az illető szemmel ugyanazon kísérleti idő alatt végzett pislogások számát vettük. A kísérletet nyulakon végeztük. A 9-oxo-Hoc,-me til—15cc—hid roxi-16-hid-25 re xi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13 (E)-triénsav-metilésztert 0,001%-tól 0,2%-ig növekvő koncentrációkban oldottuk az oftalmiás oldatban. A vizsgálandó oldat egy cseppjét közvetlenül a nyúl bal szemének kötőhártyazsákjába. Ugyanakkor egy csepp hatóanyag nélküli oftalmiás oldatot cseppentettünk a nyúl jobb szemének kötóhártyazsákjába. Mindegyik szemen számláltuk a beadás u'.áni egy perc alatt végzett pislogásokat. Az eredményeket a pislogások átlagos száma ± standard eltérés alapján adtuk meg szemenként. Ugyanígy adtuk meg a csupán vivőanyagoldattal kezelt szem egy perc. alatti ál- 40 lagos pislogás-számát és ezt a gyógyszerrel k rzelt szemnél kapott értékkel hasonlítottuk össze. Eredmények: A találmány szerinti eljárással előállított 45 vegyületek a vizsgálat során alkalmazott 0,001% és 0,2% közötti koncentrációk egyikében sem mutattak izgató hatást; az izgató h rtás lényegileg egyezett a hatóanyag nélküli vívőanyag oldattal való kezelés szerintivel. 50 24. példa Az intraokuláris nyomás csökkenése 55 Ezzel a kísérlettel a találmány szerint előállított vegyületeknek a szem intraokuláris nyomására gyakorolt hatását vizsgáltuk. Kísérleti eljárás: 50 Normális albinó fehér „New Zealand” nyulak két csoportját alkalmaztuk ehhez a v zsgálathoz. Kontroli-csoport: 4 állat Kísérleti csoport: 8 állat 55 A kísérlet kezdeti időpontjában (0 óra) meghatároztuk valamennyi állat mindkét sze-19
