196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 196174 32 egyesített szerves oldószeres fázisból az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt 65 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot 15-15 ml vízzel kétszer mossuk. Az elkülönített vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletböl az oldószert elpárologtatjuk, maradékként a nyers cím szerinti raetilésztert kapjuk, amelyet szilikagélen történő kromatografálással tisztítunk tovább. EluálÓBzerként tiszta hexántól 50% etil-acetát-tartalomig növekvő arányú etil-acetát/hexán elegyet, majd 75% etil-acetát és 25% hexán elegyét, végül a szükségeshez képest tiszta etil-acetátot alkalmazunk. A tiszta metilésztert tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomóson elpárologtatjuk és így a tiszta cím szerinti észtert kapjuk. 15. példa 9-Oxo-llcc,l5oc-bisz-(tetrahidropiran-2-il--oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter 2,66 g króm-trioxid 100 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját körülbelül -20 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten, száraz nitrogén-atmoszférában 2,58 g szilárd 3,5-dimetil-pirazolt adunk hozzá. Az elegyet -20 ®C hőmérsékleten 1/2 óra hosszat keverjük, majd 3,37 g 9oc-hidroxi-llcr,15cc-bisz- ( tetrahidopiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19- -20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet -20 4C-on körülbelül 1 óra hosszat tovább keverjük, majd 50 g szilikagélt adunk hozzá és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az így impregnált szilikagélt egy hexánnal készített szilikagél-oszlop tetejére visszük; a kívánt terméket 5%-tól 50%-ig növekvő etil-acetát-tartalmú hexánnal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk; maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. 16. példa 9-Oxo-lloc,15oc-bÍ6z-(tetrahidropiran-2-il--oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter 0,3 mg 9-oxo-lloc,15oc-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-f enoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsavat 10 ml vízmentes ciietil-éterben oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten diazo-metónt adunk feleslegben levő mennyiségben. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük, majd az étert és a diazo-metón feleslegét vákuumban elpárologtatjuk. Maradékként a cím szerinti metilésztert kapjuk. 17. példa 9-Oxo-l léc, 15oc-dihidroxi- 16-f enoxi-17,-18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter 0,3 mg 15. példa szerint előállított 9- -oxo-llcc,15cc~bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)- 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor proszta-4,5,13(E)-triénsav-metilé8ztert 10,0 ml jégecet, 6,0 ml víz és 1,7 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Ezt az elegyet 40 °C körüli hőmérsékleten, száraz nitrogén-atmoszférában 12 óra hosszat keverjük, majd az olcószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot azeotropos desztillációnak vetjük alá háromszor 10-10 ml toluollal. Az így kapott terméket további tisztítás céljából hexánnal készített szilikagél-oszlopra visszük ób 75% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; maradékként a cfm szerinti dihidroxi-metilésztert kapjuk. J8. példa 9-Oxo-l Ice, 15<r-d ihid roxi-16-f e noxi-17 ,-18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter A 15. példa szerint előállított 9-0xo-llo:,15cc-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)~triénsav-metilészter 500 mg-ját diklór-metánban o djuk és az oldathoz élénk keverés közben 0.1 ml 48%-os fluor-hidrogént adunk. Az elegyhez azután cseppenként, 30 perc alatt hozzáadunk 7,5 ml 17 mg/ml koncentrációjú diklór-metános merkapto-etanol-oldatot. Az elegyet körülbelül 0,3 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk a kapott terméket. Az egyesített diklór-metános kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomóson elpárologtatjuk és a maradékként kapott terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Az oszlopot több lépésben először 20% etilacetátot tartalmazó hexánnal, majd 50% és 75% etil-aceátot tartalmazó hexánnal, végül tiszta etil-acetáttal eluláljuk. Az eluátumok megfelelő frakcióiból az oldószer elpárologtatósa útján kapjuk a cím szerinti vegyületet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
