196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 196174 30 hez azután 6,7 ml vízmentes trietil-amint adunk és a lombikot száraz nitrogéngázzal öblítjük át és körülbelül -30 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 2,35 g metánBzulfonil-klorid 13,5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk 15-20 perc alatt az elegyheZ, miközben a hőmérsékletet az említett alacsony szinten tartjuk. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig, körülbelül 30 percig keverjük, majd a hűtőfürdő', eltávolítjuk és 2,0 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát és ezt köve-tőén 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A diklór-metános réteget elkülönítjük és a vizes réteget 50-50 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az elkülönítet', szerves oldószeres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk; maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. 13. példa (lcc-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4«:-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3ÿ-[3oc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-lil]-ciklopent-2oc-il)-6-hexa-3,4-dieno-l-nitril Egy száraz nitrogéngáz be- és kivezetésére alkalmas szelepekkel felszerelt lombikba 4,7 g kálium-cianidot és 16,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot adagolunk. Ezt az elegyet száraz nitrogén-atmoszférában, 75-80 “C hőmérsékleten körülbelül 30 percig keverjük, majd egy adagban hozzáadjuk 8,13 g {loc— -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4oc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/j-[3cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-il}-6-(l-metánszulfonil-oxi)-hexa-3,4-dién 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. A reakciót annak teljes befejeződése céljából 60-80 °C hőmérsékletű fürdőben körülbelül 60 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 40 °C-ra hűtjük és 5 ml diklór-metánt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletig tovább hűtjük, majd egy 120 ml diklór-metánt tartalmazó válaBztótöl- CBérbe visszük ét. A reaktor-lombikot diklór-metánnal mossuk és ezt a mosófolyadékot is beöntjük a választótölcsérbe. Az így kapott diklór-metános oldatot 160 ml vízzel összerázzuk, majd a felső vizes fázist elkülönítjük és 40-40 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük éB 120 ml vízzel mossuk. A fentiek során kapott vizes fázisokat egyesítjük és 40 ml diklór-metánnal exlrahéljuk. Valamennyi diklór-metános fázis egyesítése után a diklór-metánoB oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szőriéiből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként a nyerB cím szerinti nitrilt kapjuk, amelyet további tisztítás céljából szilikag él-oszlopra viszünk és az oszlopot 50X etil-acetát-tartalmú hexántól tiszta hexánig csökkenő etil-acetát-tartalmú oldó- Bzereleggyel eluálunk; a megfelelő frakciókból a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. 14. példa 9oc-Hidroxi-llcc,15cc-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor--proszta-4,5,13{E)-triénBav-metilészter Egy kondezátorral éB nitrogéngáz-bevezetó/kivezetó szelepekkel felszerelt reaktor-lombikba beadagoljuk 3,47 g {loc-(terc-butil-dimetil-Bzilil-oxi) -4oc- ( tetrahidropiran-2-il-oxi)-3A~[3cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-1 (E)-buten-l-il]-ciklopent-2oc-il)-6-hexa-3,4-dieno-l-nitril 37,0 ml 2-metoxi-etanollal készített oldatát. Ehhez hozzáadjuk 0,9 kálium—hidroxid 3,1 ml vízzel készített oldatát, majd a lombikot száraz nitrogéngázzal öblítjük át, vákuum alkalmazásával. Az elegyet azután körülbelül 63 óra hosszat forraljuk nitrogén-atmoszférában, visszafolyatás közben. A reakcióelegyet azután körülbelül 50- -60 °C hőmérsékletre hűtjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 5,0 ml vízben oldjuk és az oldatot egy nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel és pH-elektróddal felszerelt reaktor-lombikba visszük át. A lombikban levő oldatot 5-10 °C hőmérsékletre hűtjük és 10 °C-ra hűtött vizes sósavoldatot (1 rész tömény sósav 2 rész vízzel) adunk hozzá, míg az oldat el nem éri a kb. 2 pH-értéket. Etil-acetát és dietil-éter 1 : 1 arányú elegyének 20 ml-ét adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd a vizeB fázist elkülönítjük és 20-20 ml ugyanolyan etil-acetát/dietil-éter eleggyel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázisokat 5-5 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk; maradékként a cím szerinti észternek megfelelő savat kapjuk nyers termék alakjában. Ezt a savat kívánt eBetben a szokásos módszerek, mint extrakció, kromatografálás, 8tb. útján különíthetjük el és tisztíthatjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a nyers savat további tisztítás nélkül 45 ml dimetil-formamidban oldjuk és egy reaktor-lombikba adagoljuk, ahol 1,65 g porított nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 2,9 ml metil-jodidot adunk hozzá. Az így kapott oldatot 45 °C hőmérsékleten 48 óra hosszat, illetőleg az észterezési reakció befejeződéséig keverjük, majd celit-szűrőrétegen keresztül leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd anyagot 50 ml diklór-metánnal utánamossuk és az 5 10 15 20 25 30 * 35 40 45 50 55 60 65 16
