196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 196174 2. izomer 28 1. NA 6. 61,36 11. 76,85 2. NA 7. 35,71 12. 55,82 3. NA 8. 47,43 13. 130,86 4. 72,54 9. 71,96 14. 134,86 5. 85,18 10. 42,10 15. 70,87 16. 71,66 17. 158,57 18. 114,75 19. 129,56 20. 121,2] 10. példa {l<c-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4«:-{tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/5-[ 3cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4~fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-il)-6-hexa-3,4-diénsav-etilészter Egy nitrogéngáz-bevezetőcsővel, nyomáskiegyenlítÖB adagolótölcsérrel és „hidegújjas” kondenzátorral ellátott vákuum-típusú desztillálófejjel felszerelt héromnyakú lombikba beadagoljuk az {lcc-(terc-butil-dimetil-Bzilil-oxi)-4<c-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30- -[3«:-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l (E)-buten-l-il]-ciklopent-2oc-il}-l-but-3-in-2-ol egyik izomerje 3,18 g-jának 18 ml trietil-ortoacetáttal készített oldatát, majd ehhez 0,18 ml jégecetben vezetünk be a reaktor-lombikba. A reakcióelegyen keresztül száraz nitrogéngázt buborékoltatunk, miközben a reakcióelegyet keverés közben egy 170-175 °0 hőmérsékletű olajfűrdóben melegítjük. 30-35 perc múlva további 0,1 ml jégecetet és 6,0 ml trietil-ortoacetétot adunk a reakc.ióelegyhez. Ezután 6 ml trietil-ortoacetátból, etanolból és ecetsavból álló elegye! desztillálunk le a reakcióelegyböl, majd a visszamaradó forró oldatot egy másik lombikba visszük át és 12,0 ml toluolt adunk hozzá. Az elegyet azután csökkentett nyomás alatt desztilláljuk, olajszerű maradékot kapunk. Ehhez toluolt adunk, majd a toluolt csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk; maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a nyers allenil-észtert szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként hexántól 50% etil-acetát-tartalomig növekvő arányú etil-acetál/hexán elegyet alkalmazunk, így a kapott terméket elkülönítjük a reagálatlan propargil-alkohol-származéktól. 11. példa {loc-(terc-butil-dimetil-8zilil-oxi)-4a:-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/}-[3cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-il}-6-hexa-3,4-dien-l -ol Egy hőmérővel, nyomáskiegyenlítös adagolótölcsérrel, száraz nitrogéngáz bevezetésére alkalmas bevezetőcsővel és vákuum-ki- 15 vezetéssel felszerelt háromnyakú reaktor-lombikba beadagolunk 62,5 ml abszolút dietil-étert; ezután a lombikot átöblítjük száraz r itrogéngázzal. Keverés közben, száraz nitrogén-atmoszférában, részletekben 0,32 g po- 20 rított lítium-alumínium-hidridet adagolunk a lombikba. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 15-20 percig keverjük, majd 10 °C körüli hőmérsékleten hűtjük. A lehűtött elegyhez 6,56 g {lcc-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4(x— 25 - (tetrahidropiran-2-il-oxi)-3ß -[ 3«:-(tetrahidro-piran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-ill-cikk'pent-2cc-il)-6-hexa-3,4-dién sav-e tilész ter 21,5 ml abszolút dietil-éterrel készített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a reakció- 30 e’egy hőmérséklete 10 °C és 15 “C között maradjon. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékleten a reakció befejeződéséig keverjük, majd ismét 10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és 15 perc alatt 3,0 ml acetont adunk 35 hozzá. Ezután az elegyet ismét 15 percig keverjük, majd cseppenkénl hozzáadunk 2,5 ml telített vizes kálium-nátrium-tartarét-oldatot. A hidrogéngáz-fejlődés megszűnése után további 29,0 ml telített vizeB kálium-nétrium- 40 -‘.artarát-oldatot adunk a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten. Ezután a vizes fázist elkülönítjük és 25-25 ml etil-acetáttal kétszer e xtraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 30 ml vízzel mossuk, vízmentes 45 nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk; maradékként a cím szerinti alkoholt kapjuk. 50 12. példa {lcc-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4cr-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3£-[3oc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l- 55 il]-ciklopent-2cc-il}~6~(l-metánszulfoniloxi)-hexa-3,4-dién Egy mechanikai keveróvel, valamint nitrogéngáz be- és kivezetésére alkalmas szele- 5® pekkel felszerelt reaktor-palackba beadagolunk 67 ml vízmentes diklór-metánban oldott 7,24 g (lcr-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4tí-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3$-[3<c-(tetrahidrop iran-2-il-oxi)-4-fenoxi- 1(E)-buten-1 -il ]-cik- 55 lopent-2oc-il-6-hexa-3,4-dien-l-olt. Az elegy-15
