196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 166174 26 palackot száraz, nitrogéngázzal vákuum alkalmazásával átöblítjük, majd élénk keverés közben körülbelül 15 #C hőmérsékletre hűljük. Ezután 9,0 ml 1,25 mólos telrahidrofurános etinil-magnézium-klorid-oldatot adunk az 5 elegyhez, majd környezeti hőmérsékleten 5- -10 percig, illetőleg a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrzött reakció befejeződéséig keverjük. A reakcióelegyhez 30 ml diklór-metánt és 50 ml melegen (35 °C hő- 0 mérsékleten) leszűrt telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk és az így kapott elegyet 5-10 percig élénken keverjük. A kapott oldatot azután leszűrjük és a szűrőn maradt anyagot 50 ml diklór-metánnal utónamossuk. 5 Az elkülönített vizes fázist 15-15 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, majd 100 ml víz hozzáadásával keverjük, a diklór-metános fázist azután elkülönítjük, a vizes fázist 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként a cím szerinti vegyülctet kapjuk olajszerű termék alakjában. A fenti vegyület izomerjeit a következő módon választhatjuk szét: A fenti módon kapott olajszerű terméket hexánnal nedvesített szilikagélen kromatografáljuk; a terméket 5%, majd 10%, végül 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. Ezzel az elválasztási módszerrel két olyan frakciót kapunk, amelyek a fenti propargil-alkohol-származék sztereokémiailag tiszta izomerjeit tartalmazzák. Az [1er, 4ic-dihidroxi-3/>-(3oc-hidroxi-4-fenoxi-1 (E)- buten-l-il)-ciklopent-2cc-il]-l-but-3-in-2-ol tisztított, de szét nem választott izomerelegyének, majd az izomerek kromatográfiai módszerrel történő szétválasztása után a két izomernek az alábbi módon határoztuk meg a l3C-NMR színképét: A cím szerinti vegyület C-9, C-ll és C-15 helyzetű védöcsoportjait savas hidrolízissel lehasítottuk. A savas hidrolízist az alábbi 17. példában leírt módon végeztük ecetsavval, az ott leírt reagensek éB reakciókörülmények alkalmazásával. Alkalmazhatók erre a célra a 18. példában leírt reagensek és reakciókörülmények is. Az NMR színképet CDCta/CDaOD-ben mértük, 75,473 MHz-en dolgozó Bruker WM 300 spektrométerrel, 18 500 Hz spektrum-szélességgel, 40° flip-szöggel, 16K adat-táblázatok alkalmazásával. Belső 20 standardként tetrametil-szilánt alkalmaztunk valamennyi méréshez. A kapott spektrum-adatokat az alábbi táblázatokban foglaltuk össze. A kémiai eltolódást megadtuk mindegyik szénatomra nézve. A táblázatokban az 1-tól 16-ig menő számok a (I) képletben szereplő szénatomoknak felelnek meg; a 17-töl 20-ig terjedő számok a fenoxi-molekularész oxigénnnel helyettesített, orto-, méta- és para-helyzetű szénatomjait jelölik. A jelen példában az első három szénatom nincs jelen és így ezekre nézve adatok nem szerepelnek a táblázatban; az „NA" betűk jelentése: „nem alkalmazható". Az elkülönített izomerek „1” és „2" jelzése csupán azonosítási célra szolgál. Izomerclegy 1. NA 2. NA 3. NA 4. 72,68, 73,39 5. 84,38, 85,17 6. 60,65, 61,37 11. 76,86, 76,95 7. 34,28, 35,71 12. 55,47, 55,76 8, 45,42, 47,33 13. 130,89: 1 9. 71,84, 71,96 14. 134,86, , 134,95 10. , 42,:o , 42,19 15. 70,90, 70,97 16. 71,(5 17. 158.,56 18. 114.75 19. 129.56 20. 121,20 1. izomer 1. NA 6. 60,69 11. 77,03 2. NA 7. 34,20 12. 55,64 3. NA 8. 45,55 13. 130,70 4. 73,36 9. 71,89 14. 134,92 5. 84,27 10. 42,01 15. 70,92- 16. 71,61 17. 158,54 18. 114,70 19. 129,56 20. 121,20 14
