196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 196173 16 dereket, melyeket az orrlyukakon keresztül történő gvors inhalálásra alkalmazunk, valamint elsősorban az orrcseppeket, melyekben az aktiv vegyület vizes vagy olajos oldat alakjában van. A szájüreg lokális kezelésére alkalmasak még a szopogatható bonbonok is, ezekben az aktív vegyület egy cukorból és gumiarábikumból vagy tragantból készített masszába van bedolgozva és ehhez még ízesítő anyagokat is adhatunk, de ugyanerre a célra pasztillákat is lehet használni, ezek az aktív anyagot egy olyan inert masszában tartalmazzák, amely például zselatinból és glicerinből, vagy cukorból és gummiarábikuraból készült. Aeroszolok és sprayk, formájában történő alkalmazásra megfelelő gyógyszerészeti kombinációként például a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek oldatait, szuszpenzióit vagy emulzióit lehet használni. Ezeket valamilyen alkalmas, gyógyszerészeti szempontból elfogadható oldószerrel, vagy ilyen oldószerek elegyével, így különösen etanollal vagy vízzel készítjük. A szóban forgó készítmények szükséges esetben még más gyógyszerészeti segédanyagokat, így nem-ionos vagy anionos felületaktív szereket, emulgeátorokat és stabilizátorokat, illetve másféle hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Szükség van még célszerűen valamilyen hajtógázra (propellensre), igy egy inert gázra, ami felemelt nyomás alatt van, vagy kiváltképpen valamilyen nagyon illékony cseppfolyós anyagra, melynek forráspontja normális légköri nyomás alatt előnyösen a szokásos szobahőmérsékletnél alacsonyabb (például kb. -30 °C és +10 °C között van). Az utóbbira példaképpen a legalább részben fluorozott rövidszénláncű polihalogén-alkánokat vagy ilyenek elegyét említjük meg. Az ilyen gyógyszerészeti kombinációk a hatóanyagot rendszerint kb. 0,1 - kb. 10 súlyszázalék, különösen kb. 0,3 - kb. 3 súlyszázalék koncentrációban tartalmazzák és ezek túlnyomó részben köztitermékek vagy előkészített elegyek csupán, melyeket a ténylegesen alkalmazásra kerülő kész gyógyszerkészítmény előállítására lehet felhasználni. A felhasználásra kész formában levő gyógyszerkészítmény előállítására az ilyen gyógyszerészeti kombinációkat alkalmas tartóedényekbe, igy flakonokba vagy nyomásálló palackokba kell letölteni és ezek ilyen célra alkalmasan kialakított permetezöfejjel, illetve szeleppel vannak ellátva. A szelep előnyösen adagolószelep konstrikciójú, ami azt jelenti, hogy a szelep a működtető beavatkozás hatására egy előre meghatározott folyadékmennyiséget enged ki a szabadba, ami a hatóanyag előre meghatározott dózisának felel meg. A kész gyógyszer kialakításánál úgy is eljárhatunk, hogy az előkészületi oldat formájában lévő gyógyszerészeti kombináció megfelelő menynyiségét és a propellenst külőn-külön töltjük be a tároló edénybe és a két komponenst az edényben keverjük össze. A felhasználásra kerülő (I) általános képletű hatóanyag dózisa és a gyógyszer alkalmazásának gyakorisága függ egyrészt az egyes vegyületek esetenkénti hatásosságától, illetve a hatás idejének hoszzától, másrészt a kezelni kívánt betegség, illetve tünetei súlyosságától és a kezelni kívánt emlős nemétől, életkorától, testsúlyától, valamint egyéni gyógyszerreakciójától. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ajánlott napi dózisa egy 75 kg testsúlyú emlős (elsősorban ember) számára általában kb. 10 - kb. 500 mg, előnyösen kb. 25 - kb. 250 mg között van és ezt a napi dózist célszerűen a szükségletnek megfelelően több részadagra osztva adjuk be. A találmány szerint előállítható vagyületek pl. gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók emlősök - különösen az ember - testében előforduló olyan beteg állapotok ás/vagy betegségi tünetek csillapítására vagy megszüntetésére, melyek a leukotriének allergogén behatására vezethetők vissza és különösen asztmás megbetegedéseknél fordulnak elő. Ezt az alkalmazást, illetve a megfelelő gyógyítási módszert az jellemzi, hogy a beteg testét vagy testének valamely részét antiallergiásan hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyülettel egymagában, vagy valamilyen gyógyszerkészítménnyel, igy különösen egy inhalációs beadási módszerhez megfelelő gyógyszerészeti kombinációval kezeljük, ami szintén a már említett hatásos mennyiséget tartalmazza. Az .antiallergiásan hatásos mennyiség" kifejezésen a hatóanyag aeon mennyiségét kell érteni, ami a leukotriének által okozott kontrakciók szignifikáns gátlására elegendő. Az alábbi példák közelebbről is bemutatják a jelen találmányt, anélkül azonban, hogy annak terjedelmét korlátoznák. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban adunk meg. A leírt vegyületek kialakításában komponensként szerepet játszó aminosavak a .természetes" L-formában vannak. 1. példa 3-[S-4 (RS),5 (SR)-4-Hidroxi-l, 1,1,- trifl u -or-6-cisz-eikozén-5-il-tio]-propionsav-metil-észter 8 ml metanolban oldott 500 mg (1,44 mmól) 4(RS),5(RS)-4,5-epoxi-l,l,l,-trifluor-6-cisz-eikozènhez és 0,62 ml (4,5 mmól) trietil-aminhoz hozzáadunk 186 mg (1,55 mmól) 3-merkapto-propionsav-metil-észtert 4 ni metanolban oldva. A kapott oldatot argonatmoszféra alatt szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, az eluálást diklór-metánnal végezzük, igy világossárga olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kap5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
