196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 196173 18 juk meg. Kitermelés: az elméleti érték 86%-a. IR (metilén-dikloridban): 2940, 2870, 1745, 1445, 1370, 1300, 1250, 1225, 1150 cm'1. A fent nevezett epoxid ugyanilyen mennyiségét analóg körülmények között 446 mg (1,55 mmól) N-[N-trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észterrel reagáltatjuk és igy nyers N-[S-4(RS),5(SR)-4-hidroxi-l,l,l,-trifluor-6-cisz-eikozén-5-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-észtert kapunk. Ezt szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, melynek során az eluálást kloroform-metanol (19 : 1) eleggyel végezzük. IR (metilén-dikloridban): 2940, 2870, 1760, 1740, 1700, 1530, 1220, 1180 cur1. A kiindulási anyagként használt epoxidot az alábbiakban leírt módon lehet elöállitani: a) 12,6 g (0,1 mól) 4,4,4,-trifluor-butanol [T. Fuchikami és I. Ojima, J. Am. Chem. Soc. 104, 3527 (1982)] és 30,4 g (0,1 mól) formil-metilén-trifenil-foszforán [Tripett és D. M. Walker, J. Chem. Soc. 1961, 1266] 200 ml diklór-meténnal készített oldatát 24 órán át argonatmoszféra alatt visszafolyatás közben forraljuk. A vörös színű oldatból ezután az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot éter-hexán (1 : 1) elegyben felkeverjük. A szilárd részeket kiszűrjük és azokat három Ízben, éter-hexán (1 : 1) eleggyel utánamossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot diklór-metán eluálószerrel szilikagélen kromatografáljuk. A termék a második eluált frakcióban (Rf = 0,4) van. Ilyen módon világossárga olaj alakjában 6,6,6,-trifluor-2- -transz-hexenalt kapunk. IR (metilén-dikloridban): 3070, 2960, 2880, 2620, 1700, 1650, 1395, 1250, 1150 cm’1. b) 5,3 g (0,035 mól) 6,6,6,-trifluor-2- -transz-hexenalt feloldunk 400 ml diklór-metán - metanol (1 : 1) elegyben, majd az oldathoz 12,7 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxidot és 425 mg kálium-karbonátot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Ezután 200 ml foszfátpuffert (pH = 8) adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist még négy alkalommal, esetenként 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Ezután a szerves fázisokat egyesítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd kevés Florisilt használva szűrjük, végül vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. Ilyen módon világossárga színű olaj formájában 2(RS),3(SR)-2,3-epoxi-6,6,6,-trifluor-hexenalt kapunk. 1H-NMR (60 MHz, CDCb, á ppm-ben): 1,25 (md, 2H), 1,70-2,60 (m, 2H), 2,90-3,50 (m, 2H), 9,05 (d, 1H). c) 15,1 g (0,028 mól) n-tetradecil-trifenil-foszfónium-bromid [E. J. Reist és P. H. C’ristic, J. Org. Chem. 35, 3521 (1970)] 100 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához keverés közben, argonatmoszféra alatt hozzácsepegtetünk 18,8 ml (0,030 mól) 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldatot, miközben a hőmérsékletet 0 és 5 °C között tartjuk. Ezután a vörös színű oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és még 30 percig keverjük. -25 °C-ra történő lehűtés után ehhez az oldathoz a b) pont szerint kapott 4,6 g (0,027 mól) 2(RS),3(SR)-2,3-epoxi-6,6,6,-trifluor-hexanal 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, 15 perc leforgása alatt. A reakcióoldatot ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és még 2 órán át tovább keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz étert adunk. Ezután 24 órán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd • a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A kapott maradékot 1% trietil-amint tartalmazó diklór-metán - hexán (1 : 1) eleggyel eluálva szilikagélen kromatografáljuk. igy halványsárga színű olaj formájában megkapjuk a kívánt 4(RS),5(RS)-4,5- -epoxi-l,l,l,-trifluor-6-cisz-ejkozént (Rf = = 0,45). IR (metilén-dikloridban): 2940, 2870, 1460, 139C, 1300, 1250, 1155 cm'1. 2. példa 3-[ S-4 ( RS),5(SR)-4-Hidroxi-l,l,l,-triflu~ or-6-císz-eikozén-5-il~tio]-propionsav-nátriumsó A cim szerinti vegyület metil-észteréból (lásd 1. példa) 580 mg-ot (1,24 mmól) feloldunk 40 ml metanolban, ehhez hozzáadunk 9,5 ml (1,90 mmól) 0,2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet 21 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert 30 °C-on vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot metanol-viz (3 : 1) eleggyel kromatografáljuk egy Merc Lobar kész oszlopon (B-nagyság, LiChroprep RP-8), 10 bar nyomás alatt. A futtatószernek vákuumban végzett elpárologtatása után megkapjuk a cim szerinti vegyületet, színtelen gyanta alakjában. Kitermelés: az elméleti érték 68%-a. >H-NMR (250 MHz, CD3OD, 5 ppm-ben): 0,9 (t, 3H), 1,1-1,5 (m, 22H), 1,56-1,86 (m, 2H), 2,04- -2,5 (m, 4H), 2,4 (t, 2H), 2,7 (me, 2H), 3,7 (me, 2H), 5,4 (t, 1H), 5,6 (dt, 1H). 3. példa 3-[ 1 (RS),2(SR)-2-Hidroxi-l-(2-nonil-fe- nil)-hexil-tio]-propionsav- metil-észter 3,02 g l(RS),2(RS)-l,2-epoxi-l-(2-nonil-fenil)-hexánból, 3,5 ml 3-merkapto-propionsav-ruetil-észterból, 6 ml trietil-aminból és 10 ml metanolból reakcióelegyet készítünk és ezt a-gonatmoszféra alatt 7 napon ét szoba5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
