196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 196173 24 szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, ennek során eluálószerként metilén-diklorid - metanol (9:1) elegyet használunk. így amorf anyag formájában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: az elméleti érték 85%-a. IR (metilén-díkloridban): 3500, 3000 (széles), 2960, 2930, 2860, 1750, 1710, 1470, 1125 cm'1. 7. példa N-[S-l(RS),2(SR)-2-Hidroxi-l-(2-dodecil-fenil)-pentil-H-trifluor-acetil-ciszteinil ]-glicin-metil-észter 3,3 g 1 (RS),2(RS)-1,2-epoxi-1- ( 2- dodecil-fenil)-pentán, 3,0 g N-(n-trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észter (E. J. Corey és szerzőtársai, Tetrahedron Letters 1980, 3193), 4,2 ml trietil-amin és 30 ml abszolút metanol elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten és argonatmoszféra alatt keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilén-diklorid - aceton (98 : 2) eleggyel végezzük. így diasztereomerek elegye formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk meg. Kitermelés: az elméleti érték 70%-a. IR (metilén-dikloridban): 3580, 3390, 2960, 2925, 2845, 1745, 1725, 1685, 1525, 1210, 1170 cm-1. 8. példa N-[S-l(RS),2(SR)-2-Hidroxi-l-(2-dodecil-fenil)-pentil-N-trifluor-acetil-ciszteinil ]-glicin 50 ml metanolban levő 4,32 g N-[S-l(RS),2(SR)-2-Hidroxi-l-(2-dodecil-fenil)-pentil-N-trifluor-acetil-ciszteínil]-glicin-metil-észterhez argongáz-atmoszféra alatt 3,5 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet 26 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot metilén-diklorid - metanol (9 : 1) eleggyel eluálva szilikagélen kromatografáljuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, majd az anyagot éterrel felvesszük és szűrjük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó maradék a cím szerinti vegyület és a neki megfelelő nátriumsó elegyéból áll. Ezt metilén-diklorid és 0,2 n sósav között megoszlatjuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után N-[S-l(RS),2(SR)-2-Hidroxi-l-(2-dodecil-fenil)-pentil-N-trifluor-acetíl-ciszteinil]-glicint kapunk (diasztereomerek keveréke formájában). Kitermelés: az elméleti érték 40%-a. IR (metilén-dikloridban): 3340, 2930, 2855, 1730, 1680, 1530, 1220, 1175 cm’1. 9. példa 3-[l(RS),2(RS)-2-Hidroxi-l-(4-nonil-fenil )-hexil-tio ]-propionsav-metil-észter 20 ml metanolban argongáz-atmoszféra alatt feloldunk 0,85 g l(RS),2(SR)-l,2-epoxi-l-(4-nonil-fenil)-hexánt, az oldathoz előbb 0,86 g trietil-amint, 0,44 g 3-merkapto-propionsav-metil-észtert adunk, ezt követően a reakcióelegyet 6 napon át szobahőmérsékleten keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ennek során az eluálást hexán - etil-acetát (4:1) eleggyel végezzük. így színtelen olajos anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet (Rf =' 0,5). Kitermelés: az elméleti érték 54%-a. A kiindulási anyagként használt l(RS), 2(SR)-l,2-epoxi-l-(4-nonil-fenil)-hexánt például az alábbiak szerint lehet előállítani: a) l-(4-Nonil-fenil)-hex-l-én (cisz- és transz-izomerből álló elegy) 13,9 g pentil-trifenil-foszfónium-bromid 150 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját argonatmoszféra alatt -20 °C-ra lehűtjük, majd 5 perc leforgása alatt 21,2 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet további 30 percig 0- -10 °C hőmérsékleten keverjük. A -60 és -70 °C közötti hőmérsékletre lehűtött reakcióelegybe ezután 30 perc alatt belecsepegtetjük 6 g 4-nonil-benzaldehidnek 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően hagyjuk, hogy a reakcióelegy magától 0- -10 °C-ra felmelegedjen, majd ezen a hőmérsékleten még 45 percig keverjük, ezután bepároljuk. A maradékot hexán - etil-acetát [1 : 1) elegybe felvesszük és szilikagélen keresztül szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot hexánnal eluálva szilikagélen kromatografáljuk. így színtelen olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet '.cisz- és transz-izomerekből álló elegy), melyet közvetlenül felhasználunk a következő T-eakciólépésben. b) l,2-Epoxi-l(4-nonil-fenil)-hexén és ennek elválasztása az egyedi cisz-fl(RS),2(SR)- és transz-fl(RS),2(RS)J-izomerré Az előző reakciólépésból származó l-(4- - nonil-fenil)-hex-l-énból (cisz- és transzizomerből álló elegy) 6,32 g-ot feloldunk 150 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 0- -5 °C-ra történő hűtés közben 100 ml diklór-metánban levő 6,76 g 90%-os m-klór-perbenzoesavat adunk és a reakcióelegyet 20 órán ét 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet sorrendben 10%-os (sűly/térfogat, G/V) nátrium-szulfit-oldattal, 5%-os (sűly/térfogat, G/V) nátrium-karbonát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
