196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 196173 26 oldattal és három Ízben vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán - etil-acetát (19 : 1) eleggyel végezzük. így egymás után megkapjuk a transz-[ 1(RS),2(RS))- és a cisz-[l(RS), 2(SR)]-izomert, melyek színtelen olajos anyagok. 10. példa 3-[l(RS),2(RS)-2-Hidroxi-l-(2-pentadecil-fenil)-pentil-tio]-propionsav-metil-észter 3,0 g l(RS),2(RS)-l,2-epoxi-l-(2-pentadecil-fenil)-pentánból, 3,6 ml trietil-aminból, 1,6 ml 3-merkapto-propionsav-metil-észterből, 30 ml metanolból és 2 ml tetrahidrofuránból álló reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt keverünk. Ezután a reakcióelegyet további 4 órán át 45 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a 4. példában leírtak szerint járunk el és Így sárgás színű sűrűn folyó olaj alakjában 3- -[l(RS),2(SR)-2-hidroxi-l-(2-pentadecil-fenil)-pentil-tio]-propionsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: az elméleti érték 34%-a. IR (metilén-dikloridban): 3580, 2960, 2920, 2850, 1735, 1465, 1435, 1360 cm-1. A kiindulási anyagként alkalmazott l(RS),2(RS)-l,2-epoxi-l-(2-pentadecil-fenil)~ -pentánt például az alábbiakban ismertetett módon állítjuk elő: a) cisz- és transz-2-(l-Pentadecenil)~-bróm-benzol A 4. példa a) pontja szerint járunk el, de az undekánal helyett tetradekánalt használunk. így színtelen folyadék formájában a cim szerinti vegyületet kapjuk meg. IR (metilén-dikloridban): 2930, 2855, 1465, 1020, 970 cm-1. b) 2-Pentadecil-bróm-benzol A 4. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el, de a cisz- és transz-2- -(l-dodecenil)-bróm-benzol helyett cisz- és transz-2-(l-pentadecenil)-bróm-benzolt hasz-, nálunk. így színtelen olaj alakjában a cim szerinti vegyülethez jutunk. IR (metilén-dikloridban): 2920, 2850, 1470, 1020 cm*1. c) l-(2-Pentadecil-fenil)-l-pentanol 2-Pentadecil-bróm-benzolból és pentanalból indulunk ki és a 3. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így halványsárga olajos anyag formájában megkapjuk a cim szerinti vegyületet. IR (metilén-dikloridban): f 3600, 2930, 2860, 1465 cm-1. M d ) l-( 2-Pen tadecil-fenil )-l- transz-pentén A 3. példa b) pontja szerint járunk el azzal az eltéi'éssel, hogy az l-(2-nonil-fenil)-1-hexanol helyett l-(2-pentadecil-fenil)-l-pentanolt használunk. így színtelen olaj alakjában megkapjuk a cim szerinti vegyületet. IR (metilén-dikloridban): 2920, 2855, 1465, 965 cm"1. e) 1 (RS ),2(RS )-l,2-Epoxi-l-i2-pentadecil-fenil)-pentán A 3. példa c) pontja szerinti eljárást valósítjuk meg, de az l-(2-nonil-fenil)-l-transz-hexén helyett l-(2-pentadecil-fenil)-1-transz-pentént használunk. így megkapjuk a cím szerinti kiindulási vegyületet, ami egy színtelen olajos anyag. IR (metilén-dikloridban): 2960, 2930, 2860, 1465 cm”1. 11. példa 3-[ 1 ( RS),2( SR)-2-Hidroxi-l-( 2-pentadecil-fenill-pen til-tio ]-propionsav 1,35 g 3-[l(RS),2(SR)-2-hidroxi-l-(2- -pentadecil-fenil)-pentil-tio]-propionsav-metil-észterből, 10 ml metanolból, 2 ml tetrahidrofuránból és 1,37 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatból készített reakcióelegyet 72 órán át argongáz-atmoszféra alatt szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az elegyet a 6. példában leírt módon feldolgozzuk és igy halványsárga színű szilárd anyag formájában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja: 28-30 °C. Kitermelés: az elméleti érték 72%-a. IR (metilén-dikloridban): 3580, 3500, 3000 (széles), 2960, 2930, 2860, 1750, 1715, 1465 cm-1. 12. példa N-[S-l(RS),2(SR)-2-Hidroxi-l-(3-nonil-fenil)-hexil-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-észter; egyedi 1(R),2(S)- és I(S ),2(R)-diasztereomer A cím szerinti vegyületet a 3. példával analóg módon, de l(RS),2(RS)-l,2-epoxi-l-(3- -nonil-fenil)-hexánból és N-(N-trifluor-acetil-ciszteinil )-glicin-metil-észterból kiindulva állítjuk elő, majd azt szilikagélen végzett kromatografálással [eluálószer: hexán - etil-acetét (3 : 2)] szétválasztjuk az egyes diasztereomerekre. Az l(R),2(S)-diasztereomer esetér [oc]d20 = 78,8 ± 3,1° (0,320 súly/térfogat %-os oldat kloroformban), míg az 1(S), 2(R)-diasztereomer esetén (ocJd20 = +97,3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
