196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 196173 22 63,85 g kálium-terc-butilátot felszuszpendálunk 2,8 liter tetrahidrofuránban, majd a szuszpenziót 5 °C-ra lehűtjük és 15 perc leforgása alatt részletekben 291,6 g 2-bróm-benzil-trifenil-foszfónium-bromidot (EP-OL 0 123 543) adunk hozzá. A műveletet argonatmoszféra alatt végezzük. Ezután az elegyet 5 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 84,8 g undekánal 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és ezt az elegyet még 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 2 liter éterrel higítjuk és kétszer vízzel mossuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után visszamaradó, félig szilárd konzisztenciájú maradékot petroléterben feliszapoljuk, majd szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, amihez eluálószerként petrolétert használunk. A tiszta frakciókat vákuumdesztillációnak vetjük alá és így színtelen folyadék alakjában cisz- és transz-2-(1-dodecenil)-bróm-benzolt kapunk, melynek forráspontja: 132-135 °C/5.10_3 mbar. IR (metilén-dikloridban): 2925, 2855, 1465, 1020, 970 cm-1. b) 2-Dodecil-bróm-benzol A fenti a) pont szerint kapott cisz- és transz-2-(l-dodecenil)-bróm-benzol elegyból 108,5 g-ot feloldunk 700 ml etanolban és ehhez 1,3 g platina-oxidot adunk, majd 1 óra hosszat normális nyomás alatt hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet üvegszálas szűrőn keresztül szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük és ezt előbb két ízben telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ugyancsak kétszer vízzel mossuk. A szerves fázist ezután szárítjuk, majd bepároljuk és az így kapott maradékot vákuumban desztilláljuk. Színtelen folyadék formájában 2-dodecil-bróm-benzolt kapunk, melynek forráspontja: 132-135 °C/8.10-3 mbar. IR (metilén-dikloridban): 2930, 2860, 1470, 1020 cm-1. c) A legutóbb emlitett terméket (71,6 g) a 3. példa a) pontjával analóg módon a megfelelő Grignard-reagenssel reagáltatjuk, majd. 25,8 g valeraldehiddel kondenzáljuk. Így 1- -(2-dodecil-fenil)-l-pentanolt kapunk. IR (metilén-dikloridban): 3600, 2930, 2860, 1470, 1040 cm-1. d) A fent nevezett vegyületet a 3. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon 4-toluolszulfonsavval dehidratizálva l-(2-dodecil-fenil)-l-transz-penténné alakítjuk át. IR (metilén-dikloridban): 2925, 2855, 1465, 970 cm'1. e) 18,5 g l-(2-dodecil-fenil)-l-transz-penténból és 19,1 g 3-klór-perbenzoesavból indulunk ki és a 3. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így megkapjuk az l(RS),2(RS)-l,2-epoxi-ll-(2-dodecil-fenil)-pentánt. IR (metilén-dikloridban): 2960, 2925, 2850, 1460, 905 cm-1. 5. példa 3-[ l(RS),2(SR)-2-Hidroxi-l-(2-nonil-fenil)-h exil- tio]-propionsa v-ná triumsó 3,7 g 3-[l(RS),2(SR)-2-hidroxi-l-( 2-nonil-fenil)-hexil-tio]-propionsav-metil-észter (a 3. példa szerint előállított vegyület), 108 ml tetrahidrofurán és 56,8 ml 0,2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 16 ói'án át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, csökkentett nyomás alatt bepároljuk és a maradékot metilén-diklorid és 2 n sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd 35 °C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, az eluálást növekedő mennyiségben acetont tartalmazó metilén-dikloriddal végezzük. A kapott termékhez 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, amíg a reakcióoldat pH-ja kb. 7,2 lesz. Ezután az oldószert eltávolítjuk és igy megkapjuk a cim szerinti vegyületet. Kitermelés: az elméleti érték 43%-a. IR (metilén-dikloridban): 3500, 2960, 2930, 2850, 1590, 1400 cm'1. A fentiekkel analóg módon állítjuk elő az N-[ S-1 ( RS ) ,2 (SR)-2-hidroxi-1- (2-nonil-fenil)-hexil-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin nátriumsóját, de ehhez kiindulási anyagként N-[Sl(RS),2(SR)-2-hidroxi-l-(2-nonil-fenil)~ -hexil-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-és2tert használunk. IR (CH2CI2): 3300, 2950, 2920, 2850, 1620, 1215, 1165 cm*1. Kitermelés: az elméleti érték 74%-a. 6. példa 3-[l (RS ), 2 (SR)-2-Hi droxi-1 - (2-dodecil-fenil )-pen til-tio]-prop ionsav 3,76 g 3-[l(RS),2(SR)-2-hidroxi-l-(2-dodecil-fenil)-pentil-tio]-propionsav-metil-észter (a 4. példa szerint előállított vegyület), 50 ml metanol és 4,25 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a műveletet argonatmoszféra alatt végezzük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt 45 °C hőmérsékleten bepároljuk és a maradékot metilén-diklorid és 1 n sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
