196172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(2-hidroxi-alkil)aminosav származékok valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 196172 18 viz elegyével készített oldatét. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, 25%-os hidrogén-klorid-oldattal pH-értékét 8,5-9,0-ra .állítjuk be, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etanollal extraháljuk. Az etanolos oldatot ismét bepároljuk és a maradékot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot meleg acetonnal többször mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 14,7 g. Olvadáspont: 92-95 °C. IR (KBr-ben): 1588 cm"1. 8. példa N-(2-acetil-oxi-oktadecil)-N-(3-hidroxi-karbonil-propil)-N-metil-ammónium-klorid 1,4 g 4-(N-/2-hidroxi-oktadecil/-N-metil-ammónio)-butirátot, 1,3 g ioncserélő (Permutit RSP-120, savas forma), 5 ml jégecetet és 5 ml ecetsavanhidridet összekeverünk és a keveréket szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Az ioncserélőt leszűrjük, a szűrletet 1 ml 25%-os hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük, szárazra pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél: kloroform/metanol). ' Kitermelés: 0,9 g. Olvadáspont: 77-78 °C. IR (KBr-ben): 1745, 1713 cm"1. 9. példa 4-(N,N-Dimetil-N-/2-metoxi-oktadecil/-ammónioj-butirát 1,5 g 4-(N,N-dimetil-N-/2-hidroxi-oktadecil/-ammónio)-butirátot 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 2,1 g porított kálium-hidroxid és 1,1 g metil-jodid hozzáadása után szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot vízzel felvesszük, majd pH-értékét híg hidrogén-klorid oldattal 9-9,5-re állítjuk be. Az oldatot bepároljuk, a mai’adékot összekeverjük kloroformmal, a kloroformos oldatot szűrjük és a szűrletet ismét bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket oszlopkromatográfiásan ' tisztítjuk (kovasavgél: kloroform/metanol), ' majd liofilizáljuk (oldószer: víz). Kitermelés: 0,8 g. Olvadáspont: 132-134 °C. 10 10. példa Líofiliz< termék előállítása 3 liter, injekciós célokra szolgáló vízben nitrogénatmoszférában 500 g mannitot és 100 g 2. példa szerint előállított vegyületet oldunk és ugyancsak injekciós célokra szolgáló vízzel 4 literre töltjük fel. A kapott tejszerű diszperziót ultrahangos kezeléssel vagy homogenizátor segítségével enyhén opaleszkáló kolloid-diszperz rendszerré alakítjuk át. Ezt követően aszeptikus körülmények között 0,22 pm pórusnagyságú membránszűrőn sterilre szűrjük és 40 ml-enként 100 mles injekciós fiolákba - nitrogén atmoszférában - töltjük. A fiolákat fagyasztva szárító dugókkal látjuk el és megfelelő berendezésben liofilizáljuk. Ezt követően a fiolákat steril, szárított nitrogéngázzal töltjük meg és a berendezésben lezárjuk. A dugókat peremes kupakkal biztosítjuk. Intravénás alkalmazási célokra a liofilizátumot 100 ml, injekciós célokra szolgáló vízben oldjuk. 1 fiola 1 g, 2. példa szerinti vegyületet tartalmaz. 11. példa Kapszulák előállítása 1,25 kg, 3. példa szerinti vegyületet 5 kg kloroformban oldunk és ebben az oldatban 1,25 kg Aerosil-t szuszpendálunk. Ezt követően az oldószert vákuumban 30 °C-on eltávolítjuk. A száraz masszát 1 mm-es lyukböségű szitán átnyomjuk és vákummban 30 °C-on még egyszer szárítjuk, az oldószer utolsó maradványainak eltávolítására. A kapott granulátumot ismert módon, megfelelő kapszulázó berendezésben 00 nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltjük, 500-500 mg-os mennyiségekben. Egy kapszula 250 mg 3. példa szerinti vegyületet tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás N-(2-hidroxi-alkil)-aminosavak (I) és (II) általános képletü származékai előállítására - a képletekben R1 jelentése 14-20 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, valamely telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -C0Rn vagy -CO-NR15R16 általános képletü csoport, R4, R5 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és hidrogénatomos, vagy va-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO 65 10
