196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196171 14-acetát vagy alkohol, így metanol, etanol vagy izopropanol - jelenlétében. A fiziológiailag elfogadható sókat más sókból, vagy más fiziológiailag elfogadható sókból is előállíthatok, szokásos eljárásokkal. Az optikaikag aktiv (I) általános képletü vegyületeket a kívánt kiralitású köztitermékekből állíthatjuk elő. Az enantiomerek előállításának másik módja, hogy a megfelelő racém vegyületet szokásos módon rezolváljuk, például optikailag aktív rezolváló savak segítségével, például a (Stereochemistry of Carbon Compounds, E. 1. Eliel /McGraw Hill 1962/) vagy a (Tables of resolving Agents, S. H. Wilen) irodalmi helyeken leírtak szerint. A racém vegyületekkel való sóképzésre alkalmazható optikailag aktiv rezolváló savak például (R)- és (S)-izomer formában lévő szerves karbonsavak vagy szulfonsavak, igy borkősav, di-p-toluil-borkősav, kámforszulfonsav vagy tejsav lehetnek. Az izomer sókból álló elegyet például frakcionált kristályosítással választhatjuk szét diasztereomerekre, és kívánt esetben a kapott optikailag aktiv izomert szabad bázissá alakíthatjuk. Másik eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületek optikailag aktiv enantiomerjeit a vegyületek optikailag aktív származékainak szé választásával állíthatjuk elő.' igy például az (I) általános képletü vegyüleleknek olyan szármzékait állíthatjuk elő, amelyek (XVII) általános képletében az R1, R2, R3, R4 és R5 csoportok egyike királis védöcsoportot jelent. R2, R3 vagy R4 például optikailag aktiv cukor-maradékot, igy 0-D-glükopiranozidil-csoportot jelenthet. Az optikailag aktiv amin-vé dócsoport (azaz R5) például oc-metil-benzil-csoport lehet. Az optikailag aktív védócsoportokat az enantiomerek szétválasztása után a hetedik általános eljárásban ismertetett módszerekkel távolíthatjuk el. Az (I) általános képletü vegyületek előállítására ismertetett fenti eljárásokat egy reakciósor utolsó fő lépéseként alkalmazhatjuk. Ugyanezen eljárásokat azonban a kívánt vegyület lépésenkénti előállítása során bármely közti lépésben alkalmazhatjuk a kívánt csoportok bevitelére, igy természetes, hogy a fenti általános módszereket különféle módon kombinálhatjuk az ilyen több lépésből álló eljárásokban. Azokat a (VIII) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R6 (e) képletü csoportot jelent, egy (XX) általános képletü vegyületből - a képletben R2 és R3 jelentése a fenti és X1 jelentése halogénatom - állíthatjuk elő, oly módon, hogy például nátrium-bór-hidrides kezeléssel halogén-hidrinné alakítjuk, majd bázissal, például kálium-karbonáttal vagy nátrium-hidroxiddal kezeljük. A reakciót célszerűen oldószerben, például dimetil-formamidban; alkoholban, így metanolban vagy etanolban; vagy vízben játszatjuk le, szobahőmérséklet és az elegy foi’ráspontja közötti hőmérsékleten. Azokat a (VIII) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R6 jelentése (f) általános képletü csoport - a képletben R4 és X jelentése a fenti -, a megfelelő epoxidokból állíthatjuk elő, megfelelő reagenssel - például hidrogén-halogeniddel vagy p-toluolszulfonsavval - végzett kezeléssel, majd kívánt esetben a védőcsoport bevitelével. Azokat a (X) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R7 jelentése (g) képletü csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) általános képletü vegyületet - a képletben R2, R3 és X1 jelentése a fenti - egy alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal reagéltatunk, metanolban, majd savas kezelésnek - például sósavas kezelésnek - vetünk alá. A (XX) általános képletü vegyületek ismertek. A (XXI) általános képletü vegyületeket e^y (XXII) általános képletü vegyület - a képletben R2 és R3 jelentése a fenti - halogénezésével állíthatjuk elő, halogént, például klórt vagy N-halogén-szukcinimidet, például N-bróm-szukcinimidet használva. Azokat a (X) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R7 jelentése (g) képletü csoport, a (XXII) általános képletü vegyületekböl oxidálással közvetlenül is előállíthatjuk, megfelelő oxidálószert, például szelén-dioxidot használva. A (XIV) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XX) általános képletü vegyületet egy (IX) általános képletü aminnal reagáltatunk, a második általános előállítási eljárásban ismertetett reakciókörülmények között. A (XVII) általános képletü vegyületeket a fent ismertetett 1-4. általános eljárások bármelyikével állíthatjuk elő. A (VII) általános képletü vegyületek előállítását úgy végezhetjük, hogy egy (VIII) általános képletü vegyületet egy (XXVI) általános képletü aminnal - a képletben R5 és X jelentése a fenti - reagáltatunk; vagy ha a (VII) általános képletü vegyületek aziridin vagy aziridinium-só formájában vannak, a (VIII) általános képletü vegyületet egy (XXVII) általános képletü aminnal - a képletben R5 jelentése a fenti - reagálhatjuk, az első általános előállítási eljárás reakciókörülményeinek megfelelően. A (IX) általános képletü vegyületeket (V) általános képletü vegyületekböl állíthatjuk elő, oly módon, hogy az utóbbi vegyületeket egy R5NH2 általános képletü aminnal - a képletben R5 jelentése a fenti - reagáltatjuk, az első általános eljárás reakciófeltéfelei között. Az (V) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletü vegyületet egy X-CH2-CH2-X általános képletü vegyülettel - a képletben X jelentése a fenti - reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
