196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 196171 16 Azokat a (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése -CHO csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű fenolt egy HCOCH2X általános képletû alkilezôszerrel - a képletben X jelentése a fenti -, vagy különösen annak egy védett származékával, így egy acetáljával, mint dietil-acetáljával reagáltatunk. A (XVI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XX) általános képletű vegyületet egy (XXIII) általános képletű nitrillel - a képletben R5 és n jelentése a fenti - reagáltatunk, majd redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel kezelünk. Azokat a (XV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R8 jelentése karboxilcsoport, vagy annak egy sója vagy észtere, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet - a képletben R5, R8 és n jelentése a fenti - egy (XX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd redukálószerrel, például nátrium-bőr -hidriddel kezelünk, és kívánt esetben az esetleg jelenlévő védöcsoportokat a fent ismertetett módon eltávolítjuk. Azokat a (XV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R8 jelentése karboxilcsoport, a megfelelő észterek hidrolízisével, majd az esetlegesen jelenlévő védőcsoportok fentiek szerinti eltávolításával állíthatjuk elő. A hidrolízist savas vagy bázikus körülmények között játszathatjuk le, például vizes savakat, így polifoszforsavat, sósavat vagy kénsavat; vagy bázisokat, így alkálifém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot használunk, a reakcióhőmérséklet 0 és 100 °C között lehet. A reakciót célszerűen vízzel elegyedő oldószerben, például alkoholban, így metanolban játszatjuk le. Azokat a (XV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R8 jelentése reakcióképes karbonsavszármazék, például savklorid vagy savanhidrid, a savkloridok vagy savanhidridek előállítására szokásosan használt eljárásokkal állíthatjuk elő. Azokat a (XV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R8 jelentése karboxilcsoport vagy annak egy sója vagy észtere, és n értéke 2, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő oc,0-etilén-karbonsavat vagy karbonsavsót vagy észtert redukáljuk. A redukálást egy fentebb ismertetett hidrogénezési módszerrel hajtjuk végre. A telítetlen kiindulási vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő, például az első általános eljárás szerinti alkilezéssel. A (XXIII) és (XXIV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk eló, hogy egy (XXV) általános képletű vegyületet - a képletben n értéke a fenti és R9 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport vagy egy, az R8 jelentésére megadott karbonsavészter-csoport - egy X-CHîCHï-Br általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése a fenti- reagáltatunk, majd egy R5NH2 általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése a fenti - aminezünk. A (XVIII) általános képletű vegyületeket olyan (XVII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyek képletében R, R1, R2, R3 és n jelentése a fenti és R4 és R5 jelentése hidrogénatom, oly módon, hogy az utóbbi vegyületeket l.l’-karbonil-diimidazollal vagy l,l’-tiokarbonil-diimidazollal reagáltatjuk. A (XIX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy olyan (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Z jelentése -CHO csoport. A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. A vékonyréteg-kromatográfiát szilikagél lemezen végezzük, a gyors oszlopkromatográfiát (FCC) szilikagélen (Merck 9385) hajtjuk végre. Köztitermékek előállítása 1. köztitermék Metil-( 2-/2- bróm-e toxi/-fenil)-ace tá t 50,0 g metil-(2-hidroxi-fenil)-acetát, 84,0 g vízmentes kálium-karbonát és 500 ml dibróm-etán elegyét 2 1 vízmentes metanolban 111 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot 500 ml kloroformban oldjuk, 2 x 250 ml vízzel, majd 250 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott 82 g olajat FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást toluollal végezzük. 32,5 g cím szerinti terméket kapunk, sárga olaj formájában. Elemanalizis eredmények a CnHnBrOa öszszegképlet alapján: számított: C = 48.4%, H = 4.8%; talált: C = 48.5%, H = 4.8%. 2. köztitermék Metil-{2-[ 2-(/fenil-metil/-amino)-etoxi ]-fenil}-acetát 15 g 1. köztitermék, 58,7 g benzil-amin és 16,4 g nátrium-jodid elegyét 400 ml vízmentes acetonitrilben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szervetlen szilárd anyagot leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
