196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196171 12 jelentése hidrogénatom -, a reakciót előnyösen nagy nyomáson, oldószerként előnyösen vizet vagy alkoholt, Így metanolt vagy etanolt használva játszatjuk le. Azok a (XV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R8 jelentése karboxilcsoport vagy annak sója vagy észtere - például 1-5 szénatomos alkil-észtere -, új vegyületek, amelyek az (I) általános képletű vegyületek előállításának értékes köztitermékei, Így ezek előállítása szintén a találmány jellemzői közé tartozik. Érdekesek azok a (XV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rz, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom. Különösen érdekesek azok a (XV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2, R3, R4 és R5 jeletnése hidrogénatom és R® jelentése karboxílcsoport vagy annak 1-5 szénatomos alkil-észtere, például metil- vagy izopropil-észtere. Rendkívül érdekesek azok a (XV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom és R® jelentése karboxilcsoport, különösen abban az esetben, ha n értéke 1. Az (1) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló hatodik általános eljárás szerint az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy (XVI) általános képletű vegyület - a képletben R2, R3, R4, R5 és n jelentése a fenti - hidrolízisével, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportok eltávolításával állítjuk elő. A hidrolízist savas vagy bázikus körülmények között végezhetjük, vizes savat - ’ például polifoszforsavat, sósavat vagy kénsa' vat -, vagy bázist - például alkálifém-hidroxidot, így kálium-hídroxidot - használva, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót célszerűen vízzel elegyedő oldószerben, például alkoholban, így terc-butanolban vagy metanolban; ketonban, így acetonban; vagy ' ecetsavat használva, előnyösen víz jelenlétében játszathatjuk le. Az (I) általános képletű vegyületek általános előállításának hetedik módja szerint egy (XVII) általános képletű vegyületból - a képletben R, R1, R2, R3, R4, R5 és n jelentése a fenti, vagy R4 és R5 együtt egy védőcsoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy az R1, R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek közül legalább egy védöcsoportot jelent - a védőcsoportot eltávolítjuk. Az RJ, R2, R3, R4 vagy R5 helyén álló védőcsoport bármely szokásosan használt védőcsoport lehet, melyeket például a .Protective Groups in Organic Chemistry" (szerkesztő J. F. W. McOmie /Plenum Press, 1973/) c. könyvben ismertetnek. Az R2, R3 és R4 ' helyén álló hidroxil-védőcsoportok például alkilcsoportok - így terc-butil- vagy metoxi-metil-csoport -, aralkilcsoportok - így ben’ ZÜ-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport -, heterociklusos csoportok - igy tetrahidropiranilcsoport -, vagy acilcsoportok - igy acetilcsoport - lehetnek. Az R5 helyén álló amino-védócsoportok például aralkilcsoportok - így benzíl- difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport -, vagy acilcsoportok - igy diklór-acetil-csoport - lehetnek. Az R1 helyén álló amid-védőcsoportra példaként a terc-butoxi-karbonil- és 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoportot említhetjük. Az R1, R2, R3, R4 és/vagy R5 helyén álló védőcsoportokat a szokásos módon eltávolítva (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az aralkilcsoportot - például benzilcsoportot - például nemesfém katalizátor - így szénhordozós palládium-oxid vagy platina katalizátor - jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolíthatjuk el; az acilcsoportot - így diklór-acetil-csoportot - például redukálással távolíthatjuk el, például cinket és ecetsavat használva; az alkilcsoportot vagy heterociklusos csoportot, amelyeket a hidroxilesoport védésére használunk, például savas körülmények közötti hidrolízissel távolíthatjuk el. Az amid-védőcsoportot, például terc-butoxi-csoportot savas hidrolízissel távolíthatjuk el. A fenti eljárás egyik speciális esetében R4 és R5 együtt képeznek védőcsoportot, például a (XVIII) általános képletű vegyületek esetén, a fenti képletben R, R1, R2, R3 és n jelentése a fenti és Y1 jelentése karbonil- vagy tiokarbonilcsoport vagy egy aldehidoől vagy ketonból - például acetaldehidből vagy acetonból - kialakított kétértékű csoport. A (XVIII) általános képletű vegyületet savas vagy bázikus körülmények között hidrolizálva, például vizes sósavoldatot vagy kénsavoldatot vagy nátrium-hidroxid-oldatot ( használva, majd az esetlegesen jelenlévő egyéb védőcsoportokat a fenti módon eltávolitva (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő. Az aminocsoporton lévő szubsztituens az etilén-részben lévő hidroxilcsoport belső ' védőcsoportjaként is jelen lehet, mint a (XIX) általános képletű vegyületek esetén, a fenti képletben R, R1, R2, R3, R5 és n jelentése a fenti. A (XIX) általános képletű vegyületeket a harmadik általános eljárással kapcsolatosan említett redukálószerekkel redukálva, és kívánt esetben az esetlegesen jelenlévő egyéb védócsoportokat a fenti módon eltávolítva (I) általános képletű vegyületet kapunk. A fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet a megfelelő savval szokásos módon kezelve állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit úgy ál'ithatjuk elő, hogy a szabad bázis formában lévő (I) általános képletű vegyületet a megfelelő savval kezeljük, megfelelő oldószer - például acetonitril, aceton, kloroform, etil 5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 60 65 7
