196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196171 10 egy fenti oldószerekből álló elegyet használhatunk. Abban az esetben, ha R6 egy (f) általános képletü csoportot jelent, a reakciót bázis - például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid; vagy egy szerves bázis, például piridin - jelenlétében játszathatjuk le. Úgy is eljárhatunk, hogy a (IX) általános képletű amint használjuk feleslegben. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának harmadik általános módja szerint úgy járnak el, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben R7 jelentése (g) vagy (h) általános képletű csoport és R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - egy (XI) általános képletü vegyülettel - a képletben Z jelentése -CHO csoport, ha R7 jelentése (h) általános képletű csoport, vagy Z jelentése -CH2NHR5 általános képletű csoport, ha R7 (g) képletű csoportot jelent, és R, R1, R5 és n jelentése a fenti - redukálószer jelenlétében reduktiven alkilezünk, majd az adott esetben jelenlévő védöcsoportokat az alább ismertetett módon eltávolítjuk. A fenti eljárás egyik megvalósítása szerint egy olyan (X) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R7 jelentése (g) általános képletű csoport, olyan (XI) általános képletü vegyülettel reagáltatunk redukálószer jelenlétében, amelynek képletében Z jelentése -CHO csoport. Redukálószerként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-bór-hidrideket, így nátrium-bór-hibridet vagy ciano-bór-hidridet használunk, oldószer, például egy alkohol, így etanol vagy propanol jelenlétében; vagy hidrogénnel redukálunk, katalizátor, igy Raney-nikkel, platina, platina-oxid, palládium vagy ródium jelenlétében, oldószeres közegben, például alkoholokban, igy etanolban; éterben, így dioxánban; vagy egy észterben, így etil-acetátban. A katalizátort vagy hordozóra - például csontszénre - felvíve használjuk, vagy homogén katalizátort - például trisz(fenil-foszfin)-ródium-kloridot - használunk. A redukálást célszerűen -20 és +100 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, előnyösen 0 és 50 °C között redukálunk. A reakció a (XII) általános képletű iminen - a képletben R, R1, R2, R3, R4 és n jelentése a fenti - keresztül mehet végbe, és a fenti köztiterméket izolálhatjuk is. A fenti imint a fent ismertetett körülmények között redukálva, majd az adott esetben jelenlévő védöcsoportokat eltávolítva (I) általános képletű vegyületet kapunk. A fenti eljárás másik megvalósítási módja szerint egy olyan (X) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R7 jelentése (g) képletü csoport, olyan (XI) képletű vegyülettel reagáltatunk redukálószer jelenlétében, amelynek képletében Z jelentése -CH2NHR5 általános képletű csoport. Redukálószerként ugyanazokat a redukálószereket használhatjuk, amelyeket a fenti reduktív aikilezési reakcióval kapcsolatban már említettünk. A fenti reakció egy (XIII) általános képletű iminen - a képletben R, R1, R2, R3 és n jelentése a fenti - keresztül mehet végbe, és a fenti köztiterméket izolálhatjuk is. A fenti imint is redukálhatjuk a fenti reduktív aikilezési reakcióval kapcsolatban már említett redukálószerekkel, majd az adott esetben jelenlévő védöcsoportokat eltávolítva (i) általános képletű vegyületet kapunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának negyedik módja szerint egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R2, R3, R5 és n jelentése a fenti - redukálunk, majd az adott esetben jelenlévő védöcsoportokat egy alább ismertetett eljárással eltávolítjuk. A redukálást alkálifém- vagy alkáliföldfém-bór-hidriddel - például nátrium-bór-hidriddel - vagy katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezhetjük, katalizátorként például palládiumot vagy platinát használunk, amelyet adott esetben hordozóra - például csontszénre - is felvihetünk. Sztereoszelektív redukálást például optikailag aktív boránnal - igy alpin-boránnal [azaz 9-(2,6,6-trimetil-biciklo/3.1.1/hept-3-il)-9-bora-biciklo/3.3.1/nonánnal] - végezhetünk. A reakciót célszerűen valamely szerves oldószerben, például éterben - így tetrahidrofuránban -, vagy alkoholban - igy metanolban, etanolban - végezhetjük, 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának ötödik általános módja szerint egy (XV) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3, R4, R5 és n jelentése a fenti, és R8 jelentése karboxilcsoport, vagy annak sója, vagy reakcióképes származéka, például savhalogenidje, így savkloridja; vagy egy savhalogeniddel, igy pivaloil-kloriddal vagy klór-formiáttal képzett savanhidridje; vagy észtere, így 1-5 szénatomos alkil-észtere - aminezünk, majd az adott esetben jelenlévő védöcsoportokat eltávolítjuk, az alább ismertetett módon. A reakcióképes származékot in situ is előállíthatjuk oly módon, hogy a savat vagy sóját kondenzélószerrel - például N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel vagy N,N’-karbonil-diimidazollal - kezeljük. Az aminezést általában egy RNH2 általános képletü aminnal - a képletben R jelentése a fenti - végezzük. A reakciót célszerűen szerves oldószerben, például alkoholban, igy metanolban vagy etanolban; éterben, így tetrahidrofuránban; amidban, így N,N’- dimetil-formamidban; vagy halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban játszatjuk le, adott esetben katalizátor - például szilícium-dioxid vagy ródium-triklorid- jelenlétében, például 0 és 150 °C, előnyösen 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten. Ha a reagáltatást ammóniával végezzük - azaz R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
