196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196171 8 Az inhalálásra alkalmas készítmények célszerűen aeroszol spray formájában hozhatók forgalomba, nyomás alatti tartókban, megfelelő hajtóanyaggal, például diklór-difluor-metánnal, triklór-fluor-metánnal, diklór-tetrafluor-etánnal, szén-dioxiddal vagy egyéb megfelelő gázzal, vagy porlasztókészülékből adagolhatók. Nyomás alatti aeroszol készítmények esetén a dózisegységet is meghatározhatjuk oly módon, hogy olyan szelepet használunk, amely mért mennyiségeket adagol. Az inhalációs alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények szilárd porkészitmények formájában is készülhetnek, például a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot megfelelő por-alapanyaggal, így laktózzal vagy keményítővel keverhetjük. A porkészítményt egységdózis formában - például zselatin-kapszula vagy -patron, vagy hólyagtapasz formájában - is kiszerelhetjük, amelyekből a por inhalátor vagy befúvatókészülék segítségével adagolható. A találmány szerinti eljárással előállított dózisegység-készítmények egységenként előnyösen 5-500 mg hatóanyagot tartalmaznak, orálisan alkalmazható dózisegység esetén a hatóanyag mennyisége előnyösen 25-400 mg. Humán gyógyászatban a felnőtt egyedek napi dózisa előnyösen 5 mg és 3 g között van, még előnyösebben 25 mg és 1 g közötti, melyet napi 1-4 dózisban adagolhatunk, az adagolási módtól és a beteg állapotától függően. Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiásán elfogadható savaddiciós sóikat más gyógyászatilag elfogadható hatékony anyagokkal kombinálva is adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket többféle eljárással is előállíthatjuk, az alábbiak szerint. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyik általános módja szerint egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben -NA jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy védöcsoport, és X egy könnyen helyettesíthető atomot vagy csoportot jelent - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R és n jelentése az (I) általános képletre megadott, R1 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport és Y jelentése hidrogénatom, ha -NA jelentése (b) általános képletű csoport; illetve Y jelentése -CH2-CH2-X általános képletű csoport - ahol X jelentése a fenti -, ha -NA jelentése (a) általános képletű csoport - alkilezünk, majd az adott esetben jelenlévő védócsoportokat az alábbiakban ismertetett módon eltávolítjuk. X jelentése például halogénatom - így klór-, bróm- vagy.jódatom -, vagy szénhidrogénszulfonil-oxi-csoport - így metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport - lehet. Ha X jelentése klór- vagy brómatom, a reakciót jodid - például nátrium-jodid - hozzáadásával elősegíthetjük. A fenti eljárás egyik előnyös változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű amint egy (V) általános képletű alkilezőszerrel alkilezünk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat az alábbiakban ismertetett módon eltávolítjuk. A reakciót előnyösen bázis - például alkálifém-hidrogén-karbonát vagy alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát; vagy egy amin, például diizopropil-etil-amin; vagy ezüst-oxid jelenlétében játszatjuk le, oldatban, -20 és +100 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként célszerűen étereket - igy dioxánt -, acetonitrilt, szubsztituált amidokat - így N,N-dimetil-formamidot - vagy szénhidrogéneket - például benzolt - használhatunk. A fenti eljárás egy másik megvalósítása szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű fenolt egy (VII) általános képletű alkilezőszerrel alkilezünk, majd az adott esetben jelenlévő védócsoportokat eltávolítjuk. A reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például szervetlen bázist, így nátrium-hidroxidot, nátrium-hidridet, kálium-karbonátot vagy kálium-terc-butoxidot; szerves bázist, igy diizopropil-etil-amint; vagy bázikus ioncserélő gyantát, igy Amberlite gyantát használhatunk. A (VI) általános képletű vegyületeket fenolát-só, például nátrium-só formájában is alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen egy alkalmas reakcióközegben, például vízben; acetonitrilben; egy alkoholban, például metanolban; vagy egy ketonban, például acetonban vagy metil-izobutil-ketonban - játszatjuk le, a reakcióhőmérséklet -20 és +150 °C között változtatható, előnyösen 20 és 100 °C között lehet. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának második általános módja szerint egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése a fenti és Rs jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol R4 és X jelentése a fenti - egy (IX) általános képletű aminnal - a képletben R, R1, R5 és n jelentése a fenti - reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, az alább ismertetett módon. A reakciót vagy egy oldószer jelenlétében, vagy anélkül játszatjuk le, a reakcióhómérseklet 0 és 150 °C között változhat, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Oldószerként például alkoholokat, igy metanolt vagy etanolt; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot vagy diklór-metánt; szubsztituált amidokat, igy N,N- dimetil-formamidot; étereket, így dietil-étert vagy tetrahidrofuránt; acetonitrilt; észtereket, így etil-acetátot; és vizet; vagy 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
