196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 196171 34 nek a 6. példa szerint előállított termék fizikai állandóival. 16. példa {2-[2-(5-/3,5-Bisz(tenil-metoxi)-fenil/-2--oxo-3-oxazolidinil)-etoxi]-fenil}-acetamid {i ) 5- (3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil )-2-oxazolidinon 0,21 g oc-(amino-metil)-3,5-bisz(fenil-metoxi)-fenil-metanol (7. köztitermék) és 97,4 mg NjN’-kar.bonil-diimidazol elegyét 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban 20 °C-on 1 órán keresztül, majd visszafolyató hűtő alatt forralva 0,5 órán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 199 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 108-110 °C. (ii) 5-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-3-(2- -bróm-etil)-2-oxazolidinon Az {i) lépésben kapott vegyület 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 25 mg nátrium-hidridet adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 20 °C-on 1 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet cseppenként, 0,5 óra alatt 3 ml dibróm-etán-! hoz adjuk. Az elegyet 20 °C-on 1 órán keresztül, majd 80 °C-on egy éjszakán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, gumiszerű anyag formájában. Elemanalizis eredmények a C25ll2-iBrN04.-0.5H20 összegképlet alapján: számított: C = 61.3%, H = 5.1%, N = 2.85%; talált: C = 61.3%, H = 5.1%, N = 2.7%. ( iii ) {2-[2- (5-/3,5-Bisz(fenil-metoxi l-fenil/-2-oxo-3-oxazolidinil)-etoxi]-fenil}-acetamid 90 mg (ii) lépésben kapott vegyület, 29 mg 2-hidroxi-fenil-acetamid és 26 mg kálium-karbonát elegyét 3 ml izopropanolban keverés közben egy éjszakán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, nitrogénatmoszférában. Az elegyet lehűtjük, majd bepároljuk és a maradékot FCC_eljárással tisztítjuk, az eluálást metilén-klorid, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 150 : : 8 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. Halványsárga, gumiszerű anyagot kapunk, amelyet 2 ml dietil-éterrel eldörzsölünk. 40 mg cim szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 149-151 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,5, toluol, etil-acetát és 0,88 g/ml sűrűségű ammóniaoldat 78 : 20 : 2 térfogatarányú elegyével futtatva. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből az alábbi formálási példák szerint készíthetünk különféle gyógyszerkészítményeket. A példákban hatóanyag alatt egy (I) általános képletü vegyületet értünk, amely például (2-[2-(/2-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid lehet. A. példa Tabletta előállítása közvetlen sajtolással Komponensek: mg/tabletta hatóanyag 50.0 mikrokristályos cellulóz (B.P.C. ) 149.0 magnézium-sztearát 1.0 200.0 A hatóanyagot egy 250 mikron lyukméretű szitán átszitáljuk, az adalékanyagokkal összekeverjük, és 8,5 mm-es lyukasztószerszámot . használva tablettává sajtoljuk. Eltérő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tablettákat is készíthetünk, oly módon, hogy az öszszepréselendő anyagmennyiséget változtatjuk, és megfelelő méretű lyukasztószerszámot használunk. B. példa Tabletta előállítása nedves granulálással Komponensek: mg/tabletta hatóanyag 50.0 laktóz (B.P.) 119.0 _ keményítő (B.P.) 20.0 zselatinált kukoricakeményítő (B.P.) 10.0 magnézium-sztearát (B.P.) 1.0 200.0 A hatóanyagot 250 mikron lyukméretü szitán átszitáljuk és összekeverjük a laktózzal, keményítővel és zselatinált keményítővel. A porkeveréket tisztított vízzel megnedvesitjük, granuláljuk, szárítjuk, szitáljuk és magnézium-sztearáttal összekeverjük. A síkosított granulátumot az A. példa szerint tablettává préseljük. A tablettákat megfelelő filmképző anyagok - például metil-cellulóz vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz - segítségével bevonttal is elláthatjuk, a szokásosan alkalmazott eljárásokkal. A tablettákat cukorbevonattal vagy enterális bevonattal is elláthatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
