196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

31

196171

32

(ii) Metil-(2-/2-bróm-etoxi/-fenil)-propenoát

10,69 g (i) lépésben kapott termék, 9,66 g kálium-karbonát és 1 g trisz(2-/2- -metoxi-etoxi/-etil)-amin elegyét 100 ml dibróm-etánban 72 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szűrjük, bepároljuk, a maradékot toluolban oldjuk, szilikagélen (Merck 9385) át szűrjük és bepároljuk. 13,22 g cim szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 57-59 °C.

( iii ) Metil-{2-[2- (/2- ( 3,5- dih idroxi-fenil)-2--hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil)-propenoát

3.5 g cc-(amino-metil)-3,5-dihidroxi-ben-zil-alkohol, 3,0 g nátrium-jodid és 3,5 ml diizopropil-etil-amin 80 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 80 °C-on 5,7 g (ii) lépésben kapott termék 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatával kezeljük 1 órán át, majd az oldatot bepároljuk. A kapott gumit homokon adszorbeáljuk és szilikagélen (Merck 9385) kétszer kromatografálva tisztítjuk. 1,45 g cim szerinti terméket kapunk, piszkosfehér, széteső szilárd anyag formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,13, 79 : 20 : 1

arányú toluol-etanol-0,88 g/cm3 sűrűségű ammóniaoldat futtatóelegyet használva.

(iv) Metil-{2-[2-(/2-(3,5-dihidroxi-fenil)-2- -hidroxi-etil/-amino)-etoxij-fenil)-propanoát

2,2 g (iii) lépésben kapott termék és 0,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-oxid-katalizátor elegyét 50 ml vízmentes etanolban hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/cm3 sűrűségű ammóniaoldat 100 : 8 : 1 arányú elegyével végezzük. 1,6 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,35, 100 : 8 : 1 arányú diklór-metán-etanol-0,88 g/cm3 sűrűségű ammóniaoldat futtatóelegyet használva.

( v) {2-[2-(/2-(3,5-Dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi}-fenil}-propánamid

1.5 g (iv) lépésben kapott termék, 30 ml metanol és 20 ml cseppfolyós ammónia elegyét 50 ml-es autóklávban 16 órán át 80 °C-on melegítjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/cm3 sűrűségű ammóniaoldat 50 : 8 : 1 arányú elegyével végezzük. 0,4 g cim szerinti terméket kapunk, sárgásbarna hab formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,15, 50 : 8 : 1 arányú diklór-metánetanol-0,88 g/cm3 sűrűségű ammóniaoldat futtatóelegyet használva.

Elemanalizis eredmények a C19H24N2O5.-0,75H20.0,5C2H50H összegképlet alapján: számított: C = 60.5%, H = 7.2%, N = 7.1%;

talált: C = 60.1%, H = 6.9%, N = 7.2%.

14. példa

(i) N-metil- {2-[2-(/2- ( 3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid

1,5 g 5. köztitermék, 20 ml etanol és 20 ml 33%-os etanolos metilamin ejegyét autóklávban 95 °C-on 16 órán át melegiyük. Az oldószert elpárologtatjuk. 1,5 g gumit kapunk, melyet FCC eljárással tisztítunk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 1,1 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen gumi formájában.

(ii) N-metil-{2-[2-(/2-(3,5-Dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid

1,0 g (i) lépésben kapott termék 70 ml vizmentes etanollal készült oldatát 300 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és metanol 8 :. 2 arányú elegyével végezzük. 387 mg cím szerinti terméket kapunk, piszkosfehér, szilárd .anyag formájában, olvadáspontja 82-85 °C.

Elemanalizis eredmények a Cí9H24N2O5.0,5H2O összegképlet alapján:

számított: C = 61.8%, H = 6.8%, N = 7.6%;

talált: C = 61.9%, H = 6.2%, N = 7.7%.

15. példa

(2-[ 2-(/2- (3,5-Dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid

0,6 g {2-[2-(/2-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenii )-2-hidroxi-etil/-amino )-etoxi]-fenil}-acetamid 20 ml etanollal készült oldatát 0,06 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett 58 ml hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort hyflo-n keresztül leszűrjük és a szűrőt 20 ml etanollal mossuk. Az etanol térfogatát csökkentett nyomáson 10 ml-re csökkentjük. 0,23 g cim szerinti termék kristályosodik ki, fehér kristályos anyag formájábap, olvadáspontja 105- 107 °C. A termék fizikai állandói megegyez-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17