196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 196171 26 (iv) R(-)-{2-[2-(/2- ( 3,5-Dihi d roxi-fenil )-2--hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid-hemifumarát 2,9 g (iii) lépésben előállított termék 70 ml etanollal készült szuszpenzióját 0,3 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett 16 órán át hidrogénezzük. A katalizátort és az oldószert eltávolítjuk. 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában, mint fehér, szilárd anyagot. A szabad bázist 20 ml meleg etanolban oldjuk és 270 mg fumársav 10 ml meleg etanollal készült oldatával kezeljük. Olaj válik ki hűlés közben, és az elegyet szárazra párolva fehér, üveges anyagot kapunk, melyet 15 ml metanolban oldunk, és az oldatot beoltjuk. 1,3 g cim szerinti terméket kapunk, színtelen, mikrokristályos anyag formájában, olvadáspontja 199-200 °C. Elemanalizis eredmények a (Ci8H2zNz05)2.-C4H4O4 összegképlet alapján: számított: C = 59.4%, H = 6.0%, N = 6.9%; talált: C = 59.3%, H = 6.0%, N = 6.8%. 5. példa (i) S(+)~cc-(Bróm~metil)-3,5-bisz(fenil-metoxi)-benzil-alkohol 20 g l-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2- -bróm-etanon 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 12,25 g 9-bora-biciklo-(3.3.1)nonánból és 17,5 ml (-)-cc-pinénből frissen készített alpin-boránhoz adjuk, majd az elegyet 65 °C-on, nitrogénatmoszférában egy éjszakán át keverjük, majd az oldatot jégfürdőn lehűtjük. Hozzáadunk 10 ml acetaldehidet, és az oldatot 20 °C-on fél órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 125 ml dietil-éterben oldjuk és 6,5 ml etanolamint adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on negyed órán át keverjük, és a kapott szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga félszilárd anyagot kapunk, melyet FCC eljárással tisztítunk, az eluálást toluollal végezzük. Az anyagot dietil-éterból kétszer átkristályositjuk. 1,77 g cím szerinti terméket kapunk, fehér, pelyhes kristályok formájában, olvadáspontja 78- 80 °C. (ii) S(+)-(3,5-Bisz-/fenil-metoxi/-fenil)-oxirán 1,77 g (i) lépésben kapott termék, 21 ml metanolban lévő 805 mg kálium-karbonát és 16 ml víz elegyét keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hűlni hagyjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 3 x 25 dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,39 g cim szerinti terméket kapunk, tiszta olaj formájában. Elemanalizis eredmények a CZ2H20O3 összégképlet alapján: számított: C = 79.49%, H = 6.06%; talált: C = 79.56%, H = 6.26%. (iii) S(+}-{2-[ 2- (/2- (3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-/fenil-metil/-ámino)-etoxi]-fenil}-acetamid 1,32 g (ii) lépésben . kapott termék és 1,16 g 4. köztitermék 30 ml metanollal készült elegyét nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot vákuumban koncentráljuk és a maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 1,2 g cim szerinti terméket kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 96-96,5 °C. ( iv) S(+)-{2-[2-(/2-(3,5-Dihidroxi-fenil)-2- -hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid 1,2 g (iii) lépésben kapott termék 50 ml etanollal készült oldatát 120 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 139 ml hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort hyflo-n átszűrve eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott halványsárga olajat 20 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. 580 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 154- 155 °C. Elemanalízis eredmények a C1SH22N2O5.-0,2C2HsOK összegképlet alapján: számított: C = 62.16%, H = 6.53%, N = 7.88%; talált: C = 61.84%, H = 6.33%, N = 7.88%. 6. példa {2-[ 2-1/2- ( 3,5-Dihidroxi- fenil )-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid 18,2 g {2-[2-(/2-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid 150 ml etanollal készült szuszpenzióját 1,8 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után az elegyet metanollal hígítva a kivált csapadékot újra oldjuk, majd a kapott elegyet leszűrjük. A szűrletböl állás közben színtelen anyag kristályosodik ki. A kristályokat leszűrjük és szárítjuk. 4,2 g cim szerinti terméket kapunk, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 106-107 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
