196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 196171 28 Elemanallzis eredmények a C1ÍÍH2ZN2O5.C2H5- -OH összegképlet alapján: számított: C = 61.2%, H = 7.2%, N = 7.1%; talált: C = 61.5%, H = 7.3%, N = 7.0%. 7. példa {2-[2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2--hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid 5,24 g 7. köztitermék és 3,88 g N,N-diizopropil-etil-amin 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben, 90 °C-on, nitrogénatmoszférában 10 perc alatt hozzáadunk 2,58 g 3. kóztiterméket 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk és FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást metilén-klorid, etanol és 0,88 g/ cm3 sűrűségű ammóniaoldat 150 : 8 : 1 arányú elegyével végezzük. 3,37 g cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 105,5-107 °C. Elemanalízis eredmények a C32H3-tN2Os.0,3H2O összegképlet alapján: számított: C = 72.2%, H = 6.6%, N = 5.3%; talált: C = 71.7%, H = 6.3%, N = 5.1%. 8. példa {2-[2-(/2- ( 3,5-Bisz/fenil-me toxi/-fenil)-2--hidroxi-etil/-amino}-etoxi]-fenil}-acetamid 0,95 g 6. köztitermék 15 ml etanollal készült oldatát lassan hozzáadjuk 1,7 g [3,5- -(bisz/fenil-metoxi/)-oc-oxo-fenil]-acetaldehid (A-6735a számú európai szabadalmi leírás), 15 ml etanollal készült oldatához, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött oldathoz 0,37 g nátrium-bór-hidridet adunk és az elegyet 18 órán át keverjük. Hozzáadunk 25 ml metanolt, és az oldatot 10 percen át 40 °C-on melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagéllel (Merck 7747) töltött rövid oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást metilén-klorid, etanol és 0,88 g/cm3 sűrűségű ammóniaoldat 200 : 8 : 1 arányú elegyével végezzük. 10 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak a 7. példa termékéével. 9. példa (i) N-etil-{2-[2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2~hid roxi-e til/-/fe nil-me til/-a m ino)-etoxi]-fenil}-acetamid 0,57 g pivaloil-kloridot adunk a 15. köztitermék és 4,26 g trietil-amin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, és az elegyet 0 °C-on, nitrogénatmoszférában keverjük. 5 perc múlva hozzáadunk 0,66 g etil-amin-hidrogén-kloridot, és a reakcióedényt leforrasztjuk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, majd 80 ml víz és 3 x 80 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Narancssárga olajat kapunk, melyet FCC eljárással tisztítunk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 0,58 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen gumi formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rt értéke 0,53, etil-acetáttal futtatva. ( ii ) N-etil- {2-[2- (/2- ( 3,5-Dihi droxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid-hemifumaràt 0,56 g (i) lépésben kapott termék 40 ml etanollal készült oldatát 0,10 g vízmentes, 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett hidrogénezzük, míg 63,0 ml hidrogén felvétele befejeződik. A katalizátort hyflo-n átszűrve eltávolítjuk, és 50 ml meleg metanollal mossuk. A szűrletet 0,05 g fumársav 5 ml metanollal készült oldatával kezeljük és bepároljuk. Színtelen gumit kapunk. A maradékot 20 ml dietil-éterrel eldörzsöljük 4 órán keresztül, majd leszűrjük. 0,30 g cím szerinti terméket kapunk, krémszínű szilárd anyag formájában. Vékonyréteg-kromatográfiás Hf értéke 0,31, 25 : 8 : 1 arányú metilén-klorid-etanol-0,88 g/cm3 sűrűségű ammóniaoldat futtatóelegyet használva. Elemanalizis eredmények a (C20H26N2Os)2.-C4H404.0,8H20.1,8C2H50H összegképlet alapján: számított: C = 59.4%, H = 7.2%, N = 5.8%; talált: C = 59.4%, H = 6.9%, N = 5.5%. 10. példa {2-[2-(/2-(3,5-Dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-e til/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid-foszfát-hemihidrát 16,1 g {2-[2-(/2-(3,5-dihidroxi-fenil)-2- -hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil)-acetamid-hemifumarátot 40 ml vízben szuszpendálunk, és 2,64 ml 85%-os foszforsavoldattal kezeljük. Az elegyet 60 °C-ra melegítve oldatot kapunk. Az oldatot keverjük és 1 órán át 0 °C-ra hűtjük. A fumársavat leszűrjük és a szürletet vákuumban 30 ml végtérfogatra koncentráljuk. Az elegyet a szilárd anyag feloldása céljából melegítjük, majd 80 ml etanolt adunk hozzá és az oldatot keverjük és 0 °C-ra hűtjük. A kivált kristályos csapadékot leszűrjük, 20 ml etanollal mossuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. 16,8 g cím 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
